Nomenklatura alleliczna i haplotypowanie farmakogenów

Farmakogeny są opisywane nie przez pojedyncze warianty, lecz przez nazwane haplotypy — kombinacje wariantów dziedziczonych wspólnie — z zastosowaniem systemu alleli gwiazdkowych, w którym allel referencyjny oznaczany jest jako *1, a każdy zdefiniowany haplotyp wariantowy otrzymuje własny numer. Ta wspólna konwencja nazewnicza pozwala laboratoriom, bazom danych i wytycznym jednoznacznie odwoływać się do tego samego allelu. Niniejszy temat omawia, jak haplotypy farmakogenów są definiowane, nazywane i łączone w diplotypy.

Definition

Nomenklatura alleliczna farmakogenów to standaryzowane nazewnictwo haplotypów — zestawów wariantów sekwencji dziedziczonych wspólnie na tym samym chromosomie — zazwyczaj z użyciem nazwy genu, gwiazdki i liczby (allel gwiazdkowy); haplotypowanie to proces ustalania, które haplotypy dana osoba posiada.

Scope

Temat obejmuje nomenklaturę alleli gwiazdkowych (asterisk), pojęcie haplotypu jako zestawu współdziedziczonych wariantów, proces haplotypowania i ustalania diplotypu na podstawie danych genotypowych oraz rolę kuratowanych zasobów nomenklatury w utrzymywaniu spójności definicji alleli. Jest to materiał referencyjny dotyczący konwencji nazewnictwa i nie zawiera wskazówek dotyczących konkretnych leków.

Core questions

• Czym jest haplotyp i czym różni się od pojedynczego wariantu?
• W jaki sposób system alleli gwiazdkowych nazywa haplotypy farmakogenów?
• Jak na podstawie danych genotypowych ustala się diplotyp danej osoby?
• Dlaczego wspólna, kuratowana nomenklatura jest niezbędna dla laboratoriów i baz danych?

Key concepts

• Haplotyp (współdziedziczony zestaw wariantów)
• Nomenklatura alleli gwiazdkowych (asterisk)
• Allel referencyjny (*1) i zdefiniowane allele wariantowe
• Diplotyp (para haplotypów)
• Fazowanie haplotypów i wyznaczanie diplotypu
• Kuratowane zasoby definicji alleli

Mechanisms

Haplotyp farmakogenu jest zdefiniowany przez jeden lub więcej wariantów sekwencji, które współwystępują na chromosomie; każdy odrębny, uznany haplotyp otrzymuje etykietę allelu gwiazdkowego, przy czym *1 konwencjonalnie oznacza allel referencyjny (o normalnej funkcji). Ustalenie diplotypu danej osoby polega na identyfikacji dwóch noszonych przez nią haplotypów, co wymaga rozstrzygnięcia, które warianty leżą na tym samym chromosomie (fazowanie — phasing) — proste, gdy warianty jednoznacznie definiują allel, lecz bardziej złożone, gdy trzeba łącznie uwzględnić kilka wariantów. Kuratowane bazy danych utrzymują definicje, tak że ten sam allel gwiazdkowy oznacza ten sam zestaw wariantów wszędzie tam, gdzie jest stosowany, a każdemu allelowi można przypisać określoną funkcję.

Clinical relevance

Spójna nomenklatura alleli stanowi fundament umożliwiający odtwarzalne stosowanie prognoz fenotypu metabolizatora i wytycznych dotyczących interakcji gen–lek, ponieważ ustalenie fenotypu zależy od prawidłowej identyfikacji obecnych haplotypów. Jako treść referencyjna niniejszy temat objaśnia system nazewnictwa i haplotypowania; nie zawiera instrukcji przepisywania leków, które należą do zatwierdzonych wytycznych klinicznych stosowanych przez wykwalifikowanych klinicystów.

Epidemiology

Zestaw obserwowanych haplotypów i ich częstości różni się między populacjami przodkowych grup, a niektóre allele gwiazdkowe są częste w jednej populacji, a rzadkie w innej; kompleksowe zasoby nomenklatury dążą do uchwycenia tej różnorodności, aby haplotypowanie było dokładne we wszystkich grupach.

History

Nazewnictwo alleli gwiazdkowych wywodzi się z enzymów cytochromu P450 i przez lata było utrzymywane na dedykowanych stronach z nomenklaturą alleli. W 2018 r. pieczę nad nomenklaturą alleli CYP człowieka przejęło Konsorcjum Wariacji Farmakogenów (PharmVar), które pełni obecnie rolę centralnego, wersjonowanego repozytorium definicji haplotypów farmakogenów, działając obok zasobów wiedzy takich jak PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Co oznacza allel gwiazdkowy, np. CYP2C19*2?

Jest to nazwany haplotyp: zdefiniowana kombinacja wariantów sekwencji w genie CYP2C19, który został skatalogowany i otrzymał numer oraz przypisaną funkcję, umożliwiając laboratoriom i wytycznym spójne odwoływanie się do niego.

Dlaczego haplotypowanie wymaga czegoś więcej niż odczytu pojedynczych wariantów?

Ponieważ allel jest definiowany przez to, które warianty są dziedziczone wspólnie na tym samym chromosomie, ustalenie haplotypu może wymagać fazowania — określenia obecnej kombinacji — a nie jedynie wylistowania każdego wariantu z osobna.