Niepożądane reakcje na leki i farmakogenomika

Niepożądane reakcje na leki to niezamierzone i szkodliwe odpowiedzi organizmu na leki podawane w normalnych dawkach; odpowiadają one za znaczną część hospitalizacji i chorobowości wewnątrzszpitalnej. Farmakogenomika bada, w jaki sposób dziedziczna zmienność genów regulujących metabolizm leków, transport, cele molekularne i rozpoznanie immunologiczne kształtuje podatność na tego rodzaju reakcje, dostarczając genetycznego wyjaśnienia dla niektórych reakcji, które dawniej były uważane za nieprzewidywalne.

Definition

Niepożądane reakcje na leki i farmakogenomika to dziedzina badająca, w jaki sposób zmienność genetyczna przyczynia się do szkodliwych, niezamierzonych odpowiedzi na leki, obejmująca zarówno reakcje zależne od dawki (typ A), jak i idiosynkratyczne lub immunologicznie mediowane (typ B) oraz dziedziczne czynniki wpływające na ryzyko ich wystąpienia.

Scope

Obszar ten orientuje czytelnika na styku bezpieczeństwa leków i genetyki człowieka: obciążenie i klasyfikacja niepożądanych reakcji na leki, allele HLA predysponujące do ciężkich immunologicznie mediowanych reakcji, warianty genów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zmieniające ekspozycję na lek i jego działanie, reakcje idiosynkratyczne, interakcje lekowe modulowane przez genotyp oraz rola chemicznie reaktywnych metabolitów. Jest to referencyjno-edukacyjny przegląd udziału czynników genetycznych w toksyczności leków, nie zaś przewodnik po przepisywaniu leków ani po postępowaniu z indywidualnym pacjentem.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Które niepożądane reakcje na leki mają możliwą do zidentyfikowania podstawę genetyczną, a które pozostają niewyjaśnione?
• W jaki sposób allele HLA i warianty enzymów metabolizujących leki zwiększają ryzyko określonych reakcji?
• Kiedy informacja genetyczna może w istotny sposób odróżnić toksyczność zależną od dawki od toksyczności idiosynkratycznej?
• Jak reaktywne metabolity i aktywacja immunologiczna łączą genotyp z klinicznymi skutkami?

Key concepts

• Reakcje niepożądane typu A (zależne od dawki) a reakcje typu B (idiosynkratyczne)
• Farmakokinetyczna a farmakodynamiczna zmienność genetyczna
• Immunologicznie mediowane reakcje związane z HLA
• Powstawanie reaktywnych metabolitów i bioaktywacja
• Interakcje lekowe modulowane przez genotyp
• Predykcyjne badania genetyczne i wdrożenie kliniczne

Mechanisms

Genetyczny udział w niepożądanych reakcjach na leki przejawia się kilkoma drogami. Warianty w enzymach metabolizujących leki i transporterach zmieniają ekspozycję układową: słabi metabolizatorzy (ang. poor metabolisers) gromadzą lek macierzysty lub aktywne metabolity i rozwijają toksyczność zależną od stężenia, natomiast ultraszybcy metabolizatorzy (ang. ultrarapid metabolisers) mogą wytwarzać nadmierną ilość aktywnego metabolitu. Warianty w celach molekularnych leków zmieniają farmakodynamiczną wrażliwość. Odmienna, immunologiczna droga obejmuje allele antygenów leukocytów ludzkich (HLA), które prezentują określone leki lub ich metabolity limfocytom T, wywołując ciężką nadwrażliwość. Wiele poważnych reakcji zależy ponadto od bioaktywacji leku do chemicznie reaktywnego metabolitu, który tworzy addukty z białkami lub wywołuje stres oksydacyjny, łącząc metabolizm, rozpoznanie immunologiczne i uszkodzenie tkanek.

Clinical relevance

Niepożądane reakcje na leki są poważną i częściowo możliwą do uniknięcia przyczyną szkód u pacjentów, a wiedza farmakogenomiczna na nowo zdefiniowała szereg reakcji, kiedyś określanych jako idiosynkratyczne, jako genetycznie przewidywalne. Obszar ten pomaga czytelnikom zrozumieć, dlaczego niektórzy pacjenci są obarczeni wyższym genetycznym ryzykiem i jak jest generowana oraz oceniana wiedza na temat przesiewowych badań predykcyjnych; opisuje on mechanizmy i dowody i nie zastępuje osądu klinicznego, decyzji dotyczących przepisywania leków ani zindywidualizowanej opieki.

Epidemiology

Niepożądane reakcje na leki są częste: duże prospektywne badanie brytyjskie przypisało im około 1 na 16 przyjęć do szpitala, z czego większość oceniono jako co najmniej prawdopodobnie możliwą do uniknięcia. Genetycznie uwarunkowane ciężkie reakcje, takie jak nadwrażliwość na abakawir czy ciężkie skórne odczyny niepożądane wywołane karbamazepiną, są indywidualnie rzadsze, lecz wiążą się z wysoką chorobowością i śmiertelnością, a częstość odpowiednich alleli ryzyka znacznie różni się między populacjami o różnym pochodzeniu przodków.

Evidence & guidelines

Dowody w tym obszarze obejmują prospektywne badania kohortowe szacujące ogólne obciążenie reakcjami niepożądanymi oraz randomizowane badania przesiewowe, takie jak PREDICT-1, które wykazało, że prospektywne badanie przesiewowe w kierunku HLA-B*57:01 zmniejszyło częstość nadwrażliwości na abakawir. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publikuje recenzowane wytyczne przekładające zweryfikowane asocjacje gen-lek na ustrukturyzowane zalecenia, ilustrując, w jaki sposób wyniki badań genetycznych przechodzą do praktyki klinicznej, pozostając poza zakresem indywidualnych porad udzielanych w niniejszym haśle.

History

Dostrzeżenie, że niektóre reakcje na leki są dziedziczne, wyrosło z farmakogenetyki połowy XX wieku, lecz nowoczesne połączenie z bezpieczeństwem leków dokonało się za sprawą badań asocjacyjnych metodą GWAS i asocjacji HLA w latach 2000. Identyfikacja HLA-B*57:01 w kontekście nadwrażliwości na abakawir i HLA-B*15:02 w kontekście zespołu Stevensa-Johnsona wywołanego przez karbamazepinę, a następnie badanie przesiewowe PREDICT-1, wykazały, że badania genetyczne mogą zapobiegać konkretnym ciężkim reakcjom i zapoczątkowały opracowanie wytycznych wdrożeniowych.

Debates

Na jak szeroką skalę należy stosować genetyczne badania przesiewowe przed przepisaniem leku?

Badania przesiewowe są opłacalne i zalecane w przypadku kilku par gen-lek o dużym znaczeniu klinicznym, lecz rozszerzenie rutynowego badania na wiele asocjacji rodzi pytania o wartość predykcyjną, różnice w częstości alleli między populacjami o różnym pochodzeniu oraz koszty wdrożenia.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Czy wszystkie niepożądane reakcje na leki mają podłoże genetyczne?

Nie. Wiele reakcji jest zależnych od dawki lub uwarunkowanych wiekiem, czynnością narządów i jednocześnie stosowanymi lekami. Farmakogenomika wyjaśnia znaczącą część z nich, zwłaszcza pewne ciężkie reakcje immunologicznie mediowane i związane z metabolizmem, lecz jest ona jednym z wielu czynników współistniejących.

Czym różni się farmakogenomika od farmakogenetyki w tym kontekście?

Farmakogenetyka tradycyjnie odnosi się do efektów pojedynczych genów na odpowiedź na lek, natomiast farmakogenomika przyjmuje perspektywę obejmującą cały genom; w kontekście niepożądanych reakcji na leki oba terminy są często używane zamiennie w celu opisania wpływu dziedzicznej zmienności na toksyczność leków.