Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom er den vanligste nevrodegenerative årsaken til demens, en sakte progressiv lidelse med hukommelse og andre kognitive domener drevet av akkumulering av amyloid-beta-plakk og tau-nevrofibrillære floker i hjernen. Den begynner typisk med episodisk hukommelsessvikt og avanserer over år til utbredt kognitiv og funksjonell tilbakegang.

Definition

Alzheimers sykdom er en progressiv nevrodegenerativ lidelse definert nevropatologisk av ekstracellulære amyloid-beta-plakk og intracellulære tau-nevrofibrillære floker, og klinisk av en snikende, progressiv tilbakegang i hukommelse og andre kognitive evner tilstrekkelig til å svekke daglig funksjon.

Scope

Dette emnet dekker Alzheimers sykdom som en klinisk og biologisk enhet: dens definerende amyloid- og tau-patologi, det typiske amnestiske kliniske forløpet og dets atypiske varianter, overgangen mot biomarkørbasert biologisk definisjon, og dens epidemiologi som den ledende årsaken til demens. Det er en referanseoversikt og gir ikke diagnostiske protokoller eller behandlingsveiledning.

Core questions

• Hvordan forholder amyloid-beta- og tau-patologi seg til hverandre og til symptomer?
• Kan sykdommen defineres biologisk av biomarkører før symptomer oppstår?
• Hvorfor har episodisk hukommelse en tendens til å bli påvirket først?
• Hvordan passer atypiske (ikke-amnestiske) presentasjoner inn i den samme sykdommen?

Key concepts

• Amyloid-beta-plakk
• Tau-nevrofibrillære floker
• AT(N) biomarkørklassifikasjon
• Episodisk hukommelsessvikt
• Atypiske og tidligdebuterende varianter
• Cerebrospinalvæske- og PET-biomarkører
• Blandet og samtidig forekommende patologi

Key theories

Amyloidkaskadehypotesen

Amyloidkaskadehypotesen foreslår at akkumulering av amyloid-beta er en tidlig og overordnet hendelse som utløser tau-patologi i strøm ned, synaptisk tap og nevrodegenerasjon; den er fortsatt innflytelsesrik, men diskutert gitt den ufullkomne korrelasjonen mellom amyloidbelastning og klinisk alvorlighetsgrad.

Biologisk (biomarkørbasert) definisjon

NIA-AA-forskningsrammeverket omdefinerer Alzheimers sykdom som et biologisk konstrukt definert av amyloid-, tau- og nevrodegenerasjonsbiomarkører (AT(N)-systemet) snarere enn av klinisk syndrom alene, og skiller den underliggende patologien fra symptomstadiering.

Mechanisms

Alzheimers sykdom kjennetegnes av ekstracellulær aggregering av amyloid-beta til plakk og intracellulær aggregering av hyperfosforylert tau til nevrofibrillære floker, ledsaget av synaptisk tap, nevroinflammasjon og progressiv nevronaldød. Tau-patologi sprer seg i et stereotypt mønster som begynner i den mediale temporallappen og strekker seg gjennom korteks, parallelt med den kliniske progresjonen fra hukommelsessvikt til bredere kognitiv tilbakegang. Amyloidkaskadehypotesen kobler disse prosessene ved å postulere amyloid som en driver i strøm opp, selv om forholdet mellom molekylær patologi og klinisk alvorlighetsgrad er ufullkomment, noe som motiverte det biomarkørbaserte AT(N)-rammeverket (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Clinical relevance

Alzheimers sykdom er den ledende årsaken til demens, og forståelsen av dens amyloid- og tau-patologi danner grunnlaget for tolkningen av kognitiv vurdering, avbildning og væske- og avbildningsbiomarkører i forskning og klinisk resonnering. Denne artikkelen beskriver hvordan sykdommen er definert og studert; den er ikke et grunnlag for individuelle diagnose- eller behandlingsbeslutninger.

Epidemiology

Alzheimers sykdom utgjør flertallet av demenstilfellene på verdensbasis, og forekomsten øker bratt med alderen, noe som gjør den til et dominerende bidrag til den voksende globale demensbelastningen etter hvert som befolkningene eldes. De fleste tilfellene er sendebuterende og sporadiske, med alder som den sterkeste risikofaktoren; et mindretall av tidligdebuterende tilfeller er forbundet med autosomalt dominante mutasjoner (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beskrev sykdommen i 1906–1907 hos en pasient med progressiv demens hvis hjerne viste plakk og floker. Gjennom det tjuende århundre ble sykdommen anerkjent som en vanlig årsak til demens snarere enn en sjelden presenil tilstand, amyloid- og tau-proteinene ble molekylært karakterisert, og fagfeltet beveget seg progressivt mot å definere sykdommen biologisk gjennom biomarkører, med kulminasjon i forskningsrammer som NIA-AA AT(N)-systemet (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Debates

Er amyloidkaskadehypotesen det rette organiserende rammeverket?

Amyloidrettede strategier og den ufullkomne korrelasjonen mellom amyloidbelastning og symptomer har næret debatt om hvorvidt amyloid er den primære driveren for sykdommen eller én komponent i en mer kompleks prosess som involverer tau og andre faktorer.

Bør Alzheimers sykdom defineres biologisk eller klinisk?

Overgangen mot en biomarkørbasert biologisk definisjon skiller patologi fra symptomer og reiser spørsmål om hvordan man skal klassifisere personer med biomarkørtegn på sykdom som ikke har eller har minimale kognitive svekkelser.

Key figures

• Alois Alzheimer
• Philip Scheltens
• Clifford Jack
• Dennis Dickson

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• dugger-dickson-2017

Frequently asked questions

Hva er forskjellen mellom Alzheimers sykdom og demens?

Demens er et klinisk syndrom av ervervet kognitiv tilbakegang med mange mulige årsaker; Alzheimers sykdom er en spesifikk nevrodegenerativ sykdom, definert av amyloid- og tau-patologi, som er den vanligste årsaken til demens.

Hva er amyloidplakk og tau-floker?

De er de to kjennetegnende proteinaggregater ved Alzheimers sykdom: amyloid-beta-plakk dannes utenfor nevroner, og tau-nevrofibrillære floker dannes inne i dem, og til sammen definerer de sykdommen nevropatologisk.