Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom er den vanligste nevrodegenerative årsaken til demens, en progressiv lidelse kjennetegnet av akkumulering av amyloid-beta-plakk og tau-nevrofibrillære floker i hjernen og av gradvis tap av hukommelse og andre kognitive evner. Den begynner typisk med svekket korttidshukommelse og avanserer over år til å påvirke språk, resonnering, orientering og kapasiteten til selvstendig livsførsel.

Definition

Alzheimers sykdom er en progressiv nevrodegenerativ lidelse definert nevropatologisk av ekstracellulære amyloid-beta-plakk og intracellulære nevrofibrillære floker av hyperfosforylert tau, ledsaget av synaptisk og nevronalt tap, og klinisk av et amnestisk-dominert (eller, sjeldnere, atypisk) demenssyndrom.

Scope

Denne artikkelen dekker den definerende nevropatologien til Alzheimers sykdom, amyloid- og tau-hypotesene, det kliniske syndromet og dets typiske og atypiske presentasjoner, overgangen mot biomarkørbaserte biologiske definisjoner, og sykdommens epidemiologi. Det er en referanseoversikt over hvordan Alzheimers sykdom forstås og klassifiseres, ikke en veiledning til diagnose eller behandling av noe enkeltindivid.

Core questions

• Hvordan forholder amyloid-beta- og tau-patologi seg til hverandre og til symptomer?
• Hvorfor forutgår patologien ofte kliniske symptomer med mange år?
• Hvordan bør sykdommen defineres: av klinisk syndrom, eller biologisk av biomarkører?
• Hva forklarer heterogeniteten i kliniske presentasjoner og progresjonsrater?

Key concepts

• Amyloid-beta-plakk
• Nevrofibrillære floker og hyperfosforylert tau
• AT(N) biomarkørklassifikasjon
• Amnestiske og atypiske presentasjoner (f.eks. posterior kortikal, logopenisk)
• Prekliniske, prodromale (mild kognitiv svikt) og demensstadier
• APOE epsilon-4 risikoallel
• Blandet patologi med serebrovaskulære og andre endringer

Key theories

Amyloidkaskadehypotesen

Akkumulering og aggregering av amyloid-beta foreslås som en tidlig, initierende hendelse som utløser en kaskade i strøm ned inkludert tau-patologi, nevroinflammasjon, synaptisk tap og nevrodegenerasjon, selv om den nøyaktige kausale sekvensen og terapeutiske implikasjoner forblir omdiskuterte.

Biologisk definisjon ved biomarkører

NIA-AA-forskningsrammeverket foreslår å definere Alzheimers sykdom hos levende personer ved biomarkører for amyloid, tau og nevrodegenerasjon (AT(N)-systemet) snarere enn av klinisk syndrom alene, og behandler den som et biologisk kontinuum.

Mechanisms

Alzheimers sykdom involverer aggregering av amyloid-beta til ekstracellulære plakk og av hyperfosforylert tau til intracellulære nevrofibrillære floker, ledsaget av synaptisk dysfunksjon, nevroinflammasjon og progressivt nevronalt tap, særlig i den mediale temporallappen og assosiasjonskorteks. Tau-patologi sprer seg i et stereotypt topografisk mønster som korrelerer med utviklingen av kognitive underskudd, mens amyloidbelastning akkumuleres tidligere og mer diffust. Amyloidkaskadehypotesen rammer amyloid som en overordnet utløser; biomarkørrammeverk formaliserer de sepaterbare bidragene fra amyloid, tau og nevrodegenerasjon, og anerkjenner at blandede patologier er vanlige, særlig hos eldre pasienter (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Alzheimers sykdom er den ledende årsaken til demens og en viktig grunn til at kognitiv vurdering, nevroavbildning og i økende grad væske- og avbildningsbiomarkører brukes til å karakterisere kognitiv tilbakegang. Diagnostiske rammer skiller mellom prekliniske, prodromale og demensstadier og anerkjenner atypiske presentasjoner. Denne artikkelen forklarer hvordan sykdommen konseptualiseres og vurderes; den er ikke et grunnlag for individuelle diagnostiske eller behandlingsbeslutninger.

Epidemiology

Alzheimers sykdom utgjør anslagsvis et flertall av demenstilfellene på verdensbasis og forekomsten øker bratt med alderen. Fordi den er sterkt aldersrelatert, øker det absolutte antallet berørte personer etter hvert som befolkningene eldes, noe som gjør den til et ledende og voksende bidrag til den globale byrden av nevrologisk sykdom (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beskrev de klinisk-patologiske trekkene ved sykdommen i 1906–1907 hos en pasient med progressiv demens, plakk og floker. Gjennom det tjuende århundret ble sykdommen anerkjent som en vanlig årsak til demens snarere enn en sjelden presenil tilstand, og identifikasjonen av amyloid-beta og tau som de molekylære bestanddelene av plakk og floker, sammen med amyloidkaskadehypotesen, omdefinerte den i molekylære termer. Mer nylig har diagnostiske kriterier beveget seg fra rent kliniske definisjoner (McKhann et al., 2011) mot biomarkørbaserte biologiske definisjoner (Jack et al., 2018).

Debates

Hvor sentral er amyloid for årsaksforhold og behandling?

Amyloidkaskadehypotesen har veiledet mye forskning og terapeutisk utvikling, men de beskjedne og omdiskuterte kliniske effektene av amyloidreduserende intervensjoner har holdt de relative kausale rollene til amyloid og tau, og de beste terapeutiske målene, under aktiv debatt.

Bør Alzheimers sykdom defineres biologisk eller klinisk?

Å definere sykdommen ved biomarkører identifiserer den før symptomer og skjerper forskning, men reiser spørsmål om å merke mennesker med unormale biomarkører men uten symptomer som å ha en sykdom, og balanserer biologisk presisjon mot klinisk mening.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Er Alzheimers sykdom det samme som demens?

Nei. Demens er et klinisk syndrom av ervervet, progressiv kognitiv tilbakegang som har mange årsaker; Alzheimers sykdom er den vanligste enkeltårsaken til det syndromet, men andre sykdommer (vaskulære, frontotemporale, Lewy-legeme og blandede patologier) forårsaker også demens.

Hva er de kjennetegnende endringene i Alzheimer-hjernen?

De to definerende mikroskopiske trekkene er ekstracellulære amyloid-beta-plakk og intracellulære nevrofibrillære floker laget av hyperfosforylert tau, ledsaget av synaptisk og nevronalt tap som er mest uttalt i hukommelsesrelaterte regioner og assosiasjonskorteks.