Alternative årsaker og differensialdiagnostikk

Før en uønsket hendelse kan tilskrives et legemiddel, må konkurrerende forklaringer — den underliggende sykdommen, komorbiditet, andre legemidler og tilfeldighet — vurderes og, der det er mulig, utelukkes. Styrken i enhver kausalitetsvurdering avhenger i stor grad av hvor overbevisende disse alternative forklaringene er blitt avvist.

Definition

Utelukkelse av alternative årsaker er kriteriet om at en uønsket hendelse med større sikkerhet kan tilskrives et legemiddel når pasientens sykdom, samtidige legemidler, komorbiditet og tilfeldighet er vurdert og funnet lite sannsynlig som forklaring på hendelsen, og med mindre sikkerhet når slike forklaringer forblir plausible.

Scope

Dette oppslaget beskriver hvilken rolle differensialdiagnostikk spiller i kausalitetsvurdering: hvilke typer alternative forklaringer som må veies, hvordan deres tilstedeværelse reduserer sannsynligheten som tilskrives legemiddelet, og hvorfor ufullstendig informasjon så ofte begrenser konklusjonen. Det er en metodologisk referanse og ikke veiledning for diagnostisering av den enkelte pasient.

Core questions

• Hvilke kategorier av alternative forklaringer må vurderes for en mistenkt uønsket legemiddelreaksjon?
• Hvordan endrer tilstedeværelsen av en plausibel alternativ årsak sannsynligheten som tilskrives legemiddelet?
• Hvordan skiller man bidraget fra samtidige legemidler fra det mistenkte legemiddelet?
• Hvorfor tvinger manglende informasjon om alternativer så ofte frem en ikke-konkluderende vurdering?

Key concepts

• Differensialdiagnostikk av uønskede hendelser
• Underliggende sykdom som konkurrerende årsak
• Komorbiditet og sykdommens naturlige forløp
• Samtidige legemidler og legemiddelinteraksjoner
• Konfundering ved indikasjon
• Tilfeldighet og tilfeldige sammenhenger
• Effekten av manglende informasjon på vurderingen

Mechanisms

En kausalitetsvurdering veier det mistenkte legemiddelet mot alle plausible ikke-legemiddelrelaterte forklaringer på hendelsen. Pasientens underliggende sykdom eller dens naturlige progresjon kan gi det samme kliniske bildet; komorbiditet og interkurrente sykdommer kan gripe inn; andre legemidler som tas samtidig kan være den egentlige årsaken eller samvirke med det mistenkte legemiddelet; og noen tilsynelatende assosiasjoner er rett og slett tilfeldige. Konfundering ved indikasjon er en særlig felle, ettersom tilstanden som lå til grunn for resepten i seg selv kan forårsake hendelsen. Når et troverdig alternativ gjenstår, faller sannsynligheten som tilskrives legemiddelet; når alternativer er undersøkt og utelukket, øker den. Fordi rapporter ofte mangler de data som er nødvendige for å vurdere disse konkurrerende årsakene, faller vurderinger gjerne tilbake på intermediære eller uklassifiserbare kategorier (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Å bedømme om alternative årsaker er blitt tilstrekkelig utelukket, er avgjørende for å tolke kasuistikker og signaler, ettersom en ukjent konkurrerende forklaring kan blåse opp eller dempe en tilsynelatende legemiddeleffekt. Oppslaget beskriver hvordan alternativer veies som del av bevisbedømmelse og er ikke et grunnlag for individuelle diagnostiske beslutninger eller behandlingsbeslutninger.

Evidence & guidelines

Strukturerte verktøy inkorporerer alternative årsaker eksplisitt: Naranjo-algoritmen spør om andre faktorer kan ha frembrakt reaksjonen (Naranjo 1981), og operasjonelle definisjoner av uønskede legemiddelreaksjoner krever at hendelsen ikke fullt ut forklares av sykdommen eller annen terapi (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Systematisk gjennomgang har påpekt at inkonsekvent håndtering av alternative årsaker er én grunn til at ulike metoder når ulike konklusjoner om samme tilfelle (Hutchinson & Lane 1989).

History

Å erkjenne at sykdom og samtidig behandling kan etterligne legemiddeleffekter er grunnleggende for klinisk diagnostikk, og formaliseringen av kausalitetsvurdering for uønskede legemiddelreaksjoner på 1970-tallet gjorde utelukkelse av alternative årsaker til et eksplisitt kriterium. Karch og Lasagna bygde det inn i sin operasjonelle definisjon, og Naranjos algoritme fra 1981 skåret det direkte, og etablerte dermed differensialdiagnostikk som en stående komponent i kausalitetsvurdering.

Debates

Hvor grundig bør alternative årsaker utelukkes før en hendelse tilskrives et legemiddel?

Krav om uttømmende utelukkelse av enhver konkurrerende årsak kan gjøre de fleste spontanrapporter uklassifiserbare, mens aksept av svak utelukkelse blåser opp tilsynelatende legemiddeleffekter; den inkonsekvente behandlingen av alternativer på tvers av metoder er en anerkjent kilde til deres uenighet og til begrenset reproduserbarhet.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Hvorfor må alternative årsaker vurderes i kausalitetsvurdering?

Fordi den underliggende sykdommen, komorbiditet, andre legemidler og tilfeldighet kan frembringe den samme hendelsen som et legemiddel, avhenger styrken i en kausalitetsvurdering av hvor godt disse konkurrerende forklaringene er blitt veid og utelukket.

Hva er konfundering ved indikasjon i denne sammenhengen?

Det er situasjonen der tilstanden som førte til at legemiddelet ble forskrevet i seg selv er årsaken til den uønskede hendelsen, slik at legemiddelet kan fremstå som ansvarlig mens den underliggende sykdommen er den egentlige forklaringen.