Nucleaire receptoren en gen-transcriptie-effecten

Nucleaire receptoren zijn intracellulaire eiwitten die fungeren als ligand-geactiveerde transcriptiefactoren: wanneer een lipofiele boodschapper zoals een steroïd, schildklierhormoon of een uit vitamine afgeleid ligand zich eraan bindt, veranderen ze de transcriptie van specifieke genen. Geneesmiddelen die zich richten op nucleaire receptoren werken daarom door te veranderen welke eiwitten een cel aanmaakt. Omdat hun effect afhankelijk is van de synthese van nieuwe eiwitten, werken deze geneesmiddelen doorgaans langzaam, over uren tot dagen, in tegenstelling tot de snelle werking van kanaal- en signaalreceptor-geneesmiddelen.

Definition

Een nucleaire receptor is een intracellulaire, ligand-geactiveerde transcriptiefactor; geneesmiddelenwerking via nucleaire receptoren is de verandering van doelgen-transcriptie die volgt op de binding van een geneesmiddel aan een dergelijke receptor en de verandering van de interactie ervan met DNA en transcriptie-co-regulatoren.

Scope

Dit onderwerp behandelt hoe geneesmiddelen werken via nucleaire receptoren: ligandbinding aan intracellulaire receptoren, de daaruit voortvloeiende rekrutering van co-activatoren of co-repressoren op DNA-respons-elementen, en de daaruit voortvloeiende verandering in gen-transcriptie. Het behandelt nucleair-receptor-farmacologie als een moleculair mechanisme van geneesmiddelenwerking ter referentie, en geeft geen klinische richtlijnen voor geneesmiddelen gericht op nucleaire receptoren.

Core questions

• Aan welke nucleaire receptor bindt het geneesmiddel, en is het een steroïd-, schildklier- of adoptief-weesreceptor?
• Rekruteert ligandbinding co-activatoren (transcriptie activerend) of co-repressoren (transcriptie onderdrukkend)?
• Welke respons-elementen en doelgenen worden als gevolg daarvan gereguleerd?
• Waarom maakt de vereiste voor nieuwe eiwitsynthese het effect traag in aanvang en afloop?

Key concepts

• Ligand-geactiveerde transcriptiefactor
• Hormoonrespons-element
• Rekrutering van co-activator en co-repressor
• Steroïdhormoonreceptoren
• Adoptief-weesreceptoren
• Genomische (transcriptionele) werking
• Vertraagde aanvang en afloop van het effect

Mechanisms

Nucleaire receptoren delen een modulaire structuur met een ligand-bindend domein en een DNA-bindend domein. Een lipofiel ligand passeert het celmembraan en bindt het ligand-bindende domein van de receptor, waardoor de conformatie verandert. De geactiveerde receptor bindt specifieke DNA-sequenties (respons-elementen) bij doelgenen en rekruteert co-activator- of co-repressorcomplexen, die chromatine verbouwen en het transcriptie-apparaat inschakelen om de transcriptie van die genen te verhogen of te verlagen. De veranderde transcriptie verandert het cellulaire bestanddeel aan eiwitten, wat het farmacologische effect produceert. Omdat dit afhankelijk is van transcriptie en translatie, ontwikkelt de respons zich over uren tot dagen en blijft bestaan nadat het geneesmiddel weg is totdat de getroffen eiwitten zijn afgebroken — een kenmerk dat genomische geneesmiddelenwerking onderscheidt van de snelle effecten van kanaal- en oppervlaktereceptor-geneesmiddelen (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Op nucleaire receptoren gerichte geneesmiddelen omvatten belangrijke klassen die werken via steroïd-, schildklier- en gerelateerde receptoren, en hun langzame, transcriptie-afhankelijke werking verklaart zowel hun vertraagde aanvang als hun aanhoudende effecten. Weten dat het mechanisme transcriptioneel is, helpt verklaren waarom voordelen en bijwerkingen tijd nodig hebben om te verschijnen. Dit onderwerp beschrijft de moleculaire basis van geneesmiddelen gericht op nucleaire receptoren ter referentie en educatie en biedt geen doserings- of behandelingsaanbevelingen.

Evidence & guidelines

De structuur en classificatie van de nucleaire receptor superfamilie worden uiteengezet in fundamentele reviews (Mangelsdorf 1995), en de rol van de familie als bron van doelwitten voor geneesmiddelen wordt samengevat in farmacologische reviews (Moore 2006). Overzichten van doelwitklassen plaatsen nucleaire receptoren onder de gevestigde families van doelwitten voor geneesmiddelen (Overington 2006), en standaard farmacologiehandboeken beschrijven het transcriptionele mechanisme van deze middelen (Brunton 2018).

History

Het moleculaire tijdperk van de nucleair-receptor-farmacologie begon met de klonering van de steroïd- en schildklierhormoonreceptoren in de jaren 1980, wat een grote superfamilie van gerelateerde ligand-geactiveerde transcriptiefactoren onthulde, waaronder veel aanvankelijk weesreceptoren waarvan de liganden later werden geïdentificeerd (Mangelsdorf 1995). Dit raamwerk herdefinieerde hormoon- en vitaminewerking als door liganden gecontroleerde genregulatie en definieerde nucleaire receptoren als een aparte klasse van doelwitten voor geneesmiddelen (Moore 2006).

Debates

Kunnen selectieve receptor-modulatoren gunstige van schadelijke genregulerende effecten scheiden?

Omdat een enkele nucleaire receptor veel genen in verschillende weefsels reguleert, worden liganden die in sommige weefsels als agonisten en in andere als antagonisten werken (selectieve modulatoren) gezocht om gewenste van ongewenste effecten te scheiden; hoe volledig dit kan worden bereikt, blijft een open vraag.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Waarom werken geneesmiddelen die op nucleaire receptoren werken langzaam?

Hun effect is afhankelijk van het veranderen van gen-transcriptie en vervolgens het synthetiseren van nieuwe eiwitten, wat uren tot dagen duurt; dit staat in contrast met kanaal- of oppervlaktereceptor-geneesmiddelen die bestaande moleculen veranderen en binnen seconden tot minuten werken.

Hoe verandert een nucleaire receptor de genexpressie zodra een geneesmiddel eraan bindt?

Binding verandert de vorm van de receptor zodat deze zich bindt aan specifieke DNA-respons-elementen en co-activator- of co-repressor-eiwitten rekruteert, die vervolgens de transcriptie van de geassocieerde genen verhogen of verlagen.