Mechanismen van antimicrobiële resistentie
Mechanismen van antimicrobiële resistentie zijn de biochemische en genetische strategieën waarmee micro-organismen blootstelling aan geneesmiddelen overleven die hen anders zouden remmen of doden. Ze vallen uiteen in een klein aantal terugkerende categorieën — het voorkomen dat het geneesmiddel zijn doelwit bereikt, het modificeren of beschermen van het doelwit, het enzymatisch inactiveren van het geneesmiddel, en het verwerven van de genen die deze eigenschappen coderen — die samen de meeste klinisch belangrijke resistentie verklaren.
Definition
Antimicrobiële resistentiemechanismen zijn de erfelijke of adaptieve cellulaire processen — verminderde geneesmiddelopname, actieve efflux, doelwitaanpassing of -bescherming, enzymatische geneesmiddelinactivatie en bypass-routes — die een micro-organisme in staat stellen te groeien in de aanwezigheid van een antimicrobiële concentratie die gevoelige organismen onderdrukt.
Scope
Dit gebied oriënteert de lezer op hoe antimicrobiële resistentie op moleculair niveau ontstaat. Het overziet de genetische basis van resistentie, de horizontale overdracht van resistentiegenen, doelwitmodificatie en actieve efflux, en enzymatische geneesmiddelinactivatie, en wijst op de gedetailleerde onderwerpen die elk thema uitwerken. Het behandelt resistentie als een microbiologisch en genetisch fenomeen in plaats van als klinische managementrichtlijnen.
Sub-topics
Core questions
- Wat zijn de belangrijkste biochemische routes naar antimicrobiële resistentie?
- Hoe worden resistentiedeterminanten gecodeerd, gemuteerd en gedeeld tussen organismen?
- Hoe verschillen doelwitmodificatie, efflux en enzymatische inactivering in hun moleculaire logica?
- Waarom komen dezelfde mechanistische categorieën terug bij veel geneesmiddelklassen en soorten?
Key concepts
- Intrinsieke versus verworven resistentie
- Verminderde permeabiliteit en actieve efflux
- Doelwitmodificatie en doelwitbescherming
- Enzymatische geneesmiddelinactivatie
- Chromosomale mutatie
- Horizontale genoverdracht
- Resistoom
Mechanisms
Resistentie wordt bereikt door een beperkt repertoire aan strategieën die terugkomen bij verschillende geneesmiddelklassen. De cel kan het geneesmiddel buiten houden door de membraanpermeabiliteit te verlagen of door het via efflux-transporters terug te pompen; het kan het moleculaire doelwit aanpassen zodat het geneesmiddel niet meer bindt, of een eiwit produceren dat het doelwit beschermt; of het kan het geneesmiddel vernietigen of chemisch modificeren met speciale enzymen. Bypass-routes en overproductie van het doelwit bieden verdere mogelijkheden. Deze fenotypen ontstaan hetzij door mutatie van chromosomale genen, hetzij door verwerving van resistentiegenen op plasmiden, transposons en integrons, en een enkel resistent organisme combineert vaak verschillende mechanismen tegelijk (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Clinical relevance
Het begrijpen van resistentiemechanismen vormt de basis voor hoe laboratoria gevoeligheidstesten interpreteren en hoe surveillance intrinsieke van verworven resistentie onderscheidt; het is referentiekennis voor het beoordelen waarom specifieke geneesmiddel-organismecombinaties slagen of falen. Het beschrijft de biologie achter resistentie en is geen bron voor doserings- of geïndividualiseerde behandelingsaanbevelingen.
Epidemiology
Resistentiedeterminanten zijn oud en wijdverspreid: genen die in staat zijn antibiotica te inactiveren of te ontwijken, dateren van vóór het klinische antibiotica-tijdperk en circuleren in microbiële gemeenschappen in het milieu en commensale gemeenschappen, een reservoir dat vaak het resistoom wordt genoemd. Selectieve druk door antimicrobieel gebruik verrijkt resistente lijnen en mobiliseert resistentiegenen naar pathogenen, zodat dezelfde mechanismen herhaaldelijk voorkomen over geografie en soorten (Davies & Davies, 2010).
Evidence & guidelines
De hier samengevatte mechanistische categorieën zijn geconsolideerd in veel geciteerde narratieve reviews van moleculaire resistentie (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Dit artikel is educatief en geeft geen klinische of laboratoriumrichtlijnen uit.
History
Resistentie werd kort na het klinische gebruik van antibiotica erkend, en in de decennia daarna werd elke nieuwe geneesmiddelklasse geconfronteerd met karakteristieke resistentiefenotypen. Werk in de late twintigste en vroege eenentwintigste eeuw bracht deze fenotypen in verband met gedefinieerde biochemische mechanismen en mobiele genetische elementen, en toonde aan dat resistentiegenen het menselijke antibioticagebruik lang voorafgingen, waardoor resistentie werd geherformuleerd als een intrinsiek kenmerk van microbiële evolutie in plaats van een puur modern artefact (Davies & Davies, 2010).
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- Wat zijn de belangrijkste categorieën van antimicrobiële resistentiemechanismen?
- Ze clusteren in verminderde geneesmiddelingang en actieve efflux, modificatie of bescherming van het geneesmiddeldoelwit, en enzymatische inactivering van het geneesmiddel, ondersteund door de genetische processen die deze eigenschappen creëren en verspreiden.
- Is antimicrobiële resistentie een recent fenomeen?
- Nee. Genen die resistentie kunnen verlenen, dateren van vóór het klinische antibiotica-tijdperk en circuleren van nature in microbiële gemeenschappen; antibioticagebruik selecteert ervoor en mobiliseert ze, in plaats van ze uit het niets te creëren.