Mechanismen van antibioticaresistentie

Antibioticaresistentie is het erfelijk vermogen van bacteriën om te groeien in de aanwezigheid van een geneesmiddelconcentratie die hen normaal gesproken zou remmen. Ondanks de diversiteit aan antibacteriële middelen, overwinnen bacteriën deze door een beperkt repertoire aan biochemische strategieën – het inactiveren van het geneesmiddel, het modificeren of beschermen van het doelwit, het buitenhouden van het geneesmiddel, of het actief uitpompen ervan – die op het chromosoom gecodeerd kunnen zijn of van andere bacteriën verkregen kunnen worden.

Definition

Antibioticaresistentie is het vermogen van een bacteriële populatie om te overleven en zich te repliceren bij geneesmiddelconcentraties die gevoelige stammen remmen, bereikt door enzymatische geneesmiddelinactivatie, doelwitverandering of -bescherming, verminderde permeabiliteit, of actieve efflux, gecodeerd door mutatie of door verworven genen.

Scope

De bijdrage organiseert resistentie in zijn kernbiochemische mechanismen en zijn genetische basis, waarbij intrinsieke van verworven resistentie wordt onderscheiden en wordt uitgelegd hoe horizontale genoverdracht resistentiebepalende factoren verspreidt. Het is een referentie- en educatief onderwerp over hoe resistentie werkt; het behandelt niet het beheer van resistente infecties.

Core questions

• Wat zijn de vier belangrijkste biochemische resistentiemechanismen?
• Hoe verschilt intrinsieke resistentie van verworven resistentie?
• Hoe verspreiden mobiele genetische elementen resistentiegenen tussen bacteriën?
• Waarom accumuleert multidrugresistentie in sommige bacteriële populaties?

Key concepts

• Enzymatische geneesmiddelinactivatie (bv. bèta-lactamasen, aminoglycoside-modificerende enzymen)
• Doelwitmodificatie en doelwitbescherming
• Verminderde permeabiliteit (verlies van porines)
• Actieve effluxpompen
• Intrinsieke versus verworven resistentie
• Horizontale genoverdracht (plasmiden, transposons, integrons)
• Selectiedruk en multidrugresistentie

Mechanisms

Resistentie werkt via vier terugkerende strategieën. Ten eerste, enzymatische inactivering, waarbij bacteriën enzymen produceren die het geneesmiddel chemisch veranderen of vernietigen — bèta-lactamasen die de bèta-lactamring hydrolyseren als archetype (Bush & Bradford, 2016). Ten tweede, doelwitmodificatie of -bescherming, waarbij mutatie, enzymatische modificatie van het doelwit (zoals methylering van ribosomaal RNA), of een beschermend eiwit de binding van het geneesmiddel verlaagt. Ten derde, verminderde opname, vaak door verlies of verandering van porines in het buitenmembraan. Ten vierde, actieve efflux, waarbij membraanpompen het geneesmiddel uitdrijven, vaak met een breed substraatbereik dat multidrugresistentie veroorzaakt (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Genetisch gezien is resistentie ofwel intrinsiek (een inherente eigenschap van een soort) ofwel verworven door chromosomale mutatie of door horizontale genoverdracht; plasmiden, transposons en integrons dragen en schuifelen resistentiegenen tussen stammen en soorten, wat de verspreiding versnelt (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

De biochemische en genetische mechanismen van resistentie verklaren waarom specifieke organismen resistent zijn tegen specifieke geneesmiddelen en hoe resistentie zich verspreidt door populaties, wat ten grondslag ligt aan surveillance, infectiebeheersing en stewardship. Deze bijdrage beschrijft die mechanismen ter oriëntatie en studie en biedt geen richtlijnen voor de behandeling van resistente infecties.

Epidemiology

Bacteriële antimicrobiële resistentie is een belangrijke wereldwijde doodsoorzaak, geassocieerd met naar schatting 4,95 miljoen sterfgevallen in 2019 en direct toe te schrijven aan ongeveer 1,27 miljoen (Murray et al., 2022). De mobiliteit van resistentiegenen op plasmiden, transposons en integrons maakt het mogelijk dat determinanten zich tussen soorten verplaatsen en zich assembleren in multidrugresistente lijnen (Partridge et al., 2018).

History

Resistentie werd erkend kort na het eerste gebruik van antibacteriële middelen, en bèta-lactamase-activiteit werd zelfs beschreven vóór de wijdverbreide klinische inzet van penicilline. In de decennia daarna veranderden de ontdekking van plasmide-gebonden resistentie en van integrons en transposons de kijk op resistentie als een overdraagbare, ecologisch mobiele eigenschap in plaats van een vaste eigenschap van individuele stammen (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Wat zijn de belangrijkste mechanismen waarmee bacteriën resistent zijn tegen antibiotica?

Vier terugkerende strategieën: het geneesmiddel inactiveren met enzymen, het doelwit van het geneesmiddel modificeren of beschermen, de opname van het geneesmiddel in de cel verminderen, en het geneesmiddel uitpompen via efflux.

Hoe verspreidt antibioticaresistentie zich tussen bacteriën?

Grotendeels via horizontale genoverdracht, waarbij resistentiegenen gedragen op mobiele elementen zoals plasmiden, transposons en integrons zich tussen bacteriën verplaatsen, soms over verschillende soorten heen.