Genetische basis van ziektegevoeligheid

De genetische basis van ziektegevoeligheid betreft hoe geërfde variatie individuen meer of minder waarschijnlijk maakt om veelvoorkomende ziekten te ontwikkelen die geen eenvoudige Mendeliaanse patronen volgen. De meeste veelvoorkomende aandoeningen — zoals coronaire hartziekten, type 2-diabetes, en veel kankers en auto-immuunziekten — zijn multifactorieel, voortkomend uit de gecombineerde kleine effecten van vele genetische varianten samen met omgevings- en levensstijlfactoren. Dit staat in contrast met ziekten met één gen, waarbij één mutatie grotendeels de ziekte bepaalt.

Definition

Genetische ziektegevoeligheid is de geërfde component van risico voor multifactoriële ziekten, waarbij vele genetische varianten van individueel klein effect combineren met omgevingsfactoren om te beïnvloeden of en wanneer de ziekte zich ontwikkelt, in plaats van dat één gen de uitkomst bepaalt.

Scope

Dit onderwerp behandelt de multifactoriële (polygenische) architectuur van veelvoorkomende ziekten, de rol van veelvoorkomende en zeldzame varianten, genoombrede associatiestudies als het belangrijkste ontdekkingsinstrument, de concepten van erfelijkheid en ontbrekende erfelijkheid, en polygenische risicoscores als een manier om de geaggregeerde genetische gevoeligheid samen te vatten. Het is een methodologisch en conceptueel naslagwerk, geen basis voor predictieve genetische tests of individuele risicobeleiding.

Core questions

• Waarom vertonen veelvoorkomende ziekten een multifactoriële, polygenische architectuur in plaats van Mendeliaanse overerving?
• Hoe identificeren genoombrede associatiestudies varianten die geassocieerd zijn met ziekte, en wat betekenen associatiesignalen mechanistisch?
• Wat is 'ontbrekende erfelijkheid', en welke verklaringen zijn ervoor voorgesteld?
• Hoe aggregeren polygenische risicoscores vele kleine effecten, en wat zijn hun beperkingen?

Key concepts

• Multifactoriële (polygenische) overerving
• Hypothese van veelvoorkomende varianten, veelvoorkomende ziekten
• Genoombrede associatiestudie (GWAS)
• Erfelijkheid en ontbrekende erfelijkheid
• Polygenische risicoscore
• Gen-omgevingsinteractie
• Linkage disequilibrium
• Effectgrootte en allelfrequentie

Mechanisms

Gevoeligheid voor veelvoorkomende ziekten weerspiegelt de gezamenlijke werking van vele genetische varianten, waarvan de meeste veelvoorkomend zijn in de populatie en elk slechts een klein risico verschuiven, samen met omgevings- en gedragsfactoren. Genoombrede associatiestudies testen miljoenen varianten bij veel individuen om diegenen te vinden die statistisch geassocieerd zijn met ziekte, gebruikmakend van linkage disequilibrium zodat getypeerde markers nabijgelegen causale varianten taggen. Het gecombineerde effect van geassocieerde varianten kan worden uitgedrukt als een polygenische risicoscore. Een aanhoudende observatie is dat geïdentificeerde varianten slechts een deel van de uit gezinsstudies geschatte erfelijkheid verklaren — de 'ontbrekende erfelijkheid' — wat leidt tot onderzoek naar zeldzame varianten, structurele variatie, gen-omgevingsinteractie, en bredere 'omnigenische' modellen waarin in wezen alle tot expressie komende genen bijdragen via regulatoire netwerken.

Clinical relevance

Het begrijpen van de architectuur van gevoeligheid verduidelijkt waarom de meeste veelvoorkomende ziekten in families clusteren zonder eenvoudige overerving en informeert hoe genetisch-associatiebewijs wordt geïnterpreteerd in pathologie en epidemiologie. Dit artikel is conceptueel en beschrijvend; polygenische scores en associatiebevindingen die hier worden besproken, worden niet gepresenteerd voor individuele voorspelling, screening of klinische besluitvorming.

Epidemiology

Genoombrede associatiestudies hebben voor de meeste veelvoorkomende ziekten een groot aantal risicoloci geïdentificeerd, maar individueel veroorzaken deze kleine risicoveranderingen. Erfelijkheidsschattingen uit tweeling- en gezinsstudies zijn doorgaans substantieel voor veelvoorkomende ziekten, en de kloof tussen die erfelijkheid en de door ontdekte varianten verklaarde variantie blijft een actief onderzoeksgebied.

History

Na beperkt succes van vroege kandidaatgen- en koppelingsbenaderingen voor veelvoorkomende ziekten, maakte de catalogisering van menselijke variatie (de HapMap en SNP-kaarten) genoombrede associatiestudies vanaf midden jaren 2000 mogelijk, die snel duizenden loci identificeerden. De erkenning dat deze slechts een deel van de op families gebaseerde erfelijkheid verklaarden, vormde het debat over 'ontbrekende erfelijkheid', en latere polygenische en omnigenische modellen herdefinieerden de architectuur van veelvoorkomende ziekten als zeer gedistribueerd over het genoom.

Debates

Wat verklaart de 'ontbrekende erfelijkheid' van veelvoorkomende ziekten?

Veelvoorkomende varianten die door GWAS zijn geïdentificeerd, verklaren slechts een deel van de uit gezinsstudies geschatte erfelijkheid; voorgestelde verklaringen omvatten vele onontdekte varianten met klein effect, zeldzame varianten met groter effect, structurele variatie, gen-omgevingsinteractie en overschatting van de erfelijkheid, zonder één enkele oplossing.

Zijn veelvoorkomende ziekten polygeen of effectief 'omnigeen'?

Bewijs dat geassocieerde varianten verspreid zijn over het grootste deel van het genoom leidde tot de suggestie dat bijna alle genen die in een relevant celtype tot expressie komen, bijdragen aan een eigenschap via regulatoire netwerken, wat het polygene model uitbreidt en de manier waarop mechanisme uit associatie wordt afgeleid, herformuleert.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Hoe verschilt ziektegevoeligheid van een genetische ziekte?

Een genetische ziekte zoals een ziekte met één gen wordt grotendeels veroorzaakt door een specifieke mutatie, terwijl ziektegevoeligheid verwijst naar geërfde variatie die alleen de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van een veelvoorkomende, multifactoriële ziekte verhoogt of verlaagt, waarbij omgeving en toeval ook een grote rol spelen.

Wat vindt een genoombrede associatiestudie eigenlijk?

Het vindt genetische varianten die vaker voorkomen bij mensen met een ziekte dan bij mensen zonder ziekte in grote populaties, en markeert regio's van het genoom die statistisch gekoppeld zijn aan risico; dergelijke associaties duiden op betrokkenheid, maar bewijzen op zichzelf niet dat een bepaalde variant de ziekte veroorzaakt.