Allelische heterogeniteit bij genetische aandoeningen

Allelische heterogeniteit is de situatie waarbij vele verschillende mutaties in hetzelfde gen elk dezelfde (of een verwante) aandoening kunnen veroorzaken. Dit betekent dat één ziektegen bij aangedane individuen honderden of duizenden verschillende pathogene varianten kan dragen.

Definition

Allelische heterogeniteit is het voorkomen van meerdere verschillende ziekteveroorzakende allelen op één locus, zodat verschillende aangedane individuen verschillende mutaties in hetzelfde gen kunnen dragen terwijl zij dezelfde aandoening vertonen.

Scope

Het lemma onderscheidt allelische heterogeniteit (verschillende mutaties in één gen) van locusheterogeniteit (mutaties in verschillende genen die één aandoening veroorzaken), legt uit waarom dit verschijnsel ontstaat, en bespreekt de gevolgen voor genetische diagnostiek en voor genotype-fenotypecorrelaties. Het betreft een conceptueel onderwerp binnen monogene aandoeningen en vormt geen klinische richtlijn.

Core questions

• Hoe kunnen vele verschillende mutaties in één gen dezelfde ziekte veroorzaken?
• Hoe verschilt allelische heterogeniteit van locusheterogeniteit?
• Wat impliceert allelische heterogeniteit voor de strategie van genetische diagnostiek?
• Hoe bemoeilijkt het de genotype-fenotypecorrelatie?

Key concepts

• Meerdere pathogene allelen op één locus
• Frequente versus privé (zeldzame) varianten
• Samengestelde heterozygotie
• Onderscheid met locusheterogeniteit
• Implicaties voor variantdetectiemethoden

Mechanisms

Omdat uiteenlopende sequentieveranderingen in een gen het product ervan kunnen verstoren, accumuleert een ziektegen doorgaans een breed spectrum aan pathogene allelen in de populatie, waarvan sommige frequent zijn en vele zeldzaam of uitsluitend in individuele families voorkomen. De genetische analyse van cystische fibrose door Kerem en collega's toonde één frequent CFTR-allel aan naast aanwijzingen voor aanvullende varianten en werd een standaardillustratie van allelische heterogeniteit. De functionele klasse van elk allel (verlies-van-functie, dominant-negatief, winst-van-functie), zoals uiteengezet door Wilkie, helpt verklaren waarom verschillende allelen in hetzelfde gen kunnen convergeren naar een vergelijkbaar fenotype of, omgekeerd, verschillende fenotypen kunnen produceren. Allelische heterogeniteit verklaart ook samengestelde heterozygotie (compound heterozygosity), waarbij een aangedaan individu twee verschillende mutante allelen van hetzelfde gen draagt.

Clinical relevance

Allelische heterogeniteit is de reden waarom uitgebreide diagnostiek van een ziektegen doorgaans sequentiebepaling van het gehele gen vereist in plaats van het controleren van één enkele variant, en waarom variantinterpretatie rekening moet houden met vele mogelijke veranderingen. Dit lemma beschrijft de complexiteit van ziektegenomgevingen en vormt geen basis voor de keuze van diagnostische methoden of het beleid bij individuele patiënten.

History

Naarmate ziektegeens eind jaren tachtig werden gesequentieerd, werd duidelijk dat de meeste genen vele verschillende pathogene varianten droegen in plaats van één enkele terugkerende mutatie. Cystische fibrose was een vroeg en invloedrijk voorbeeld, en de catalogisering van allelische varianten in databanken als OMIM en locusspecifieke databases bevestigde allelische heterogeniteit als een gangbaar kenmerk van monogene aandoeningen.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen allelische en locusheterogeniteit?

Allelische heterogeniteit betekent dat verschillende mutaties binnen hetzelfde gen de ziekte veroorzaken; locusheterogeniteit betekent dat mutaties in verschillende genen dezelfde klinische aandoening veroorzaken.

Waarom is allelische heterogeniteit relevant voor genetische diagnostiek?

Als een gen vele verschillende pathogene varianten kan dragen, kan het zoeken naar één specifieke mutatie de oorzaak missen, zodat het volledige gen doorgaans onderzocht moet worden.