Rekombinasi Homolog dan Penyambungan Hujung Bukan Homolog

Pecahan dua untai memutuskan kedua-dua untai heliks DNA dan, jika salah dibaiki, boleh menyebabkan kehilangan bahan genetik atau penyusunan semula kromosom. Sel membaiki pecahan sedemikian melalui dua laluan utama: rekombinasi homolog, yang menyalin jujukan daripada templat homolog yang utuh dan sebahagian besarnya bebas ralat, dan penyambungan hujung bukan homolog, yang menyambung semula hujung yang pecah secara langsung dan boleh bertindak pada bila-bila masa tetapi mungkin memperkenalkan perubahan kecil pada sambungan.

Definition

Rekombinasi homolog (HR) membaiki pecahan dua untai dengan menggunakan jujukan DNA homolog, biasanya kromatid saudari, sebagai templat untuk sintesis semula yang tepat, manakala penyambungan hujung bukan homolog (NHEJ) membaikinya dengan menyambung hujung yang pecah secara langsung dengan sedikit atau tiada keperluan untuk keserupaan jujukan.

Scope

Entri ini membandingkan kedua-dua laluan pembaikan pecahan dua untai, termasuk langkah-langkah setiap satu, peranan resection hujung dalam mengarahkan pilihan laluan, dan pengaruh fasa kitaran sel terhadap laluan yang dominan. Ia adalah rujukan mekanistik dan tidak menyediakan panduan klinikal.

Core questions

• Bagaimanakah setiap laluan membaiki pecahan dua untai?
• Apakah yang menentukan sama ada pecahan dibaiki oleh rekombinasi atau oleh penyambungan hujung?
• Mengapakah rekombinasi homolog secara amnya tepat dan penyambungan hujung kadang-kadang tidak?
• Bagaimanakah kitaran sel mempengaruhi pilihan laluan?

Key concepts

• Pecahan dua untai
• Reseksi hujung
• Templat homolog (kromatid saudari)
• Serangan untai
• Ligasi hujung langsung
• Pilihan laluan bergantung kitaran sel
• Pembaikan bebas ralat berbanding mudah terdedah kepada ralat
• Penyusunan semula kromosom

Mechanisms

Pilihan laluan sebahagian besarnya ditetapkan oleh sama ada hujung yang pecah direseksi. Dalam penyambungan hujung bukan homolog, hujung terikat dan diproses secara minimum kemudiannya disambung secara langsung; Lieber menghuraikan bagaimana laluan ini boleh beroperasi sepanjang kitaran sel dan merupakan laluan dominan dalam sel mamalia, dengan kos mengubah jujukan pada sambungan sekali-sekala. Dalam rekombinasi homolog, hujung direseksi untuk mendedahkan DNA untai tunggal, yang kemudiannya menyerang templat homolog, biasanya kromatid saudari, untuk memulakan sintesis semula yang tepat; Jasin dan Rothstein memperincikan bagaimana penggunaan salinan jujukan yang utuh menjadikan laluan ini sebahagian besarnya bebas ralat. Branzei dan Foiani menjelaskan mengapa pilihan dikaitkan dengan kitaran sel: rekombinasi homolog digemari dalam fasa S dan G2 apabila kromatid saudari tersedia sebagai templat, manakala penyambungan hujung boleh bertindak apabila tiada templat sedemikian hadir.

Clinical relevance

Komponen rekombinasi homolog, termasuk BRCA1 dan BRCA2, adalah penindas tumor yang kehilangannya dikaitkan dengan kecenderungan kanser warisan dan dengan kepekaan tumor kepada agen tertentu yang merosakkan DNA dan agen sasaran; entri ini menghuraikan perkaitan ini sebagai latar belakang mekanistik dan bukan sebagai panduan untuk diagnosis atau rawatan mana-mana individu.

History

Rekombinasi homolog mula-mula difahami melalui kajian genetik meiosis dan rekombinasi mikrob, dan peranannya dalam membaiki pecahan dua untai kromosom telah ditubuhkan dalam yis dan kemudiannya dalam sel mamalia. Komponen molekul penyambungan hujung bukan homolog ditakrifkan sebahagiannya melalui mutan yang sensitif kepada sinaran dan imunodefisen, kerana laluan itu juga menyambung pecahan yang dijana semasa penyusunan semula gen antibodi, dan kedua-dua laluan itu kemudiannya ditempatkan dalam tindak balas kerosakan DNA yang lebih luas.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Mengapakah rekombinasi homolog dianggap lebih tepat daripada penyambungan hujung?

Rekombinasi homolog menyalin jujukan yang hilang daripada templat homolog yang utuh, biasanya kromatid saudari, jadi jujukan asal dipulihkan, manakala penyambungan hujung bukan homolog menyambung semula hujung secara langsung dan mungkin menambah atau mengalih keluar beberapa nukleotida pada sambungan.

Bilakah sel menggunakan setiap laluan?

Rekombinasi homolog digemari dalam fasa S dan G2 apabila kromatid saudari tersedia sebagai templat, manakala penyambungan hujung bukan homolog boleh beroperasi sepanjang kitaran sel, termasuk apabila tiada templat hadir.