수송체 매개 약물 상호작용

수송체 매개 약물 상호작용은 한 약물이 P-당단백질(P-glycoprotein) 또는 유기음이온수송폴리펩타이드(OATPs)와 같은 막 수송 단백질의 활동을 변경할 때 발생합니다. 이러한 단백질은 장, 간, 신장 또는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 가로질러 다른 약물을 세포막을 통해 이동시킵니다. 가해 약물(perpetrator drug)은 이러한 흡수 및 유출 수송체를 억제하거나 유도함으로써 대사 변화와는 독립적으로 피해 약물(victim drug)의 흡수, 분포 및 제거를 변경할 수 있습니다.

Definition

수송체 매개 약물 상호작용은 생물학적 장벽을 가로지르는 첫 번째 약물의 흡수 또는 유출을 매개하는 막 수송 단백질에 대한 다른 약물의 효과로 인해 첫 번째 약물의 약물 동태가 변화하는 것입니다.

Scope

이 주제는 약물 동태에 관련된 주요 흡수 및 유출 수송체 계열, 이들이 흡수 및 제거를 조절하는 조직, 수송체의 억제 또는 유도가 기질(substrate)의 노출을 어떻게 변화시키는지, 그리고 이러한 상호작용이 효소 기반 상호작용과 어떻게 구별되는지를 다룹니다. 이는 기전적 참고 자료이며, 투약 지침은 아닙니다.

Core questions

• 어떤 흡수 및 유출 수송체가 약물 동태에 가장 큰 영향을 미칩니까?
• 수송체를 억제하거나 유도하는 것이 기질의 노출을 어떻게 변화시킵니까?
• 수송체 상호작용을 대사 상호작용과 어떻게 구별할 수 있습니까?
• 신체 어느 부위에서 이러한 수송체들이 흡수 및 제거를 조절합니까?

Key concepts

• 유출 수송체 (P-당단백질, BCRP)
• 흡수 수송체 (OATPs, OATs, OCTs)
• 피해 약물(기질) 및 가해 약물
• 장벽 조직: 장, 간, 신장, 혈뇌장벽
• 수송체 억제 및 유도
• 수송과 대사의 중첩
• 규제 관심 대상의 임상적으로 중요한 수송체

Mechanisms

막 수송체는 크게 P-당단백질(P-glycoprotein) 및 BCRP와 같은 ATP 결합 카세트(ATP-binding cassette) 계열의 유출 펌프와 OATPs, OATs, OCTs와 같은 용질 운반체(solute carrier) 계열의 흡수 운반체로 나뉩니다. 이들은 약물 진입 및 배출을 제어하는 부위, 즉 장벽, 간세포, 신세뇨관 및 혈뇌장벽에 발현되므로, 이들의 활동을 변경하면 약물이 이동하는 위치와 속도가 달라집니다 (International Transporter Consortium, 2010). 흡수 수송체를 억제하는 가해 약물은 피해 기질의 간 또는 신장 청소율을 감소시키고 혈장 노출을 증가시킬 수 있으며, 장 유출 억제는 경구 흡수를 증가시킬 수 있습니다. 유도는 반대 효과를 가집니다. 일부 약물은 수송체와 대사 효소 모두에 의해 처리되기 때문에 수송과 대사는 종종 함께 작용하며, 합의 노력으로 임상적으로 가장 중요한 수송체들이 분류되었습니다 (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

수송체 매개 상호작용은 약물 노출의 임상적으로 유의미한 변화의 확립된 원인이며, 약물 상호작용 평가 및 약물감시의 중요한 초점입니다. 이 항목은 참고 및 교육을 위해 기본적인 수송 생물학을 설명합니다. 이는 기전을 설명하며, 투약 또는 치료 권장 사항의 출처가 아닙니다.

Evidence & guidelines

이 분야는 임상적으로 중요한 수송체를 식별하고 약물 개발 중 수송체 기반 상호작용 평가에 대한 규제 기대치를 알려주는 국제 수송체 컨소시엄(International Transporter Consortium)의 백서에 기반을 두고 있습니다 (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

막 수송은 오랫동안 생리학에서 연구되어 왔지만, 약물 동태 및 상호작용에서의 핵심적인 역할은 2000년대에 확고해졌으며, 2010년 국제 수송체 컨소시엄의 종합 보고서에서 수송체를 약물 개발의 결정 요인으로 규정하면서 정점에 달했습니다. 연속적인 컨소시엄 업데이트는 임상적으로 중요하다고 간주되는 수송체의 목록을 확장했습니다.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

수송체 상호작용은 효소 상호작용과 어떻게 다릅니까?

효소 상호작용은 약물이 화학적으로 대사되는 속도를 변화시키는 반면, 수송체 상호작용은 약물이 막을 가로질러 이동하는 방식을 변화시켜 흡수, 조직 분포 및 배설에 영향을 미치며, 반드시 대사를 변경하지는 않습니다.

P-당단백질은 약물 상호작용에서 어떤 역할을 합니까?

P-당단백질은 기질 약물을 세포 밖으로 밀어내는 유출 펌프입니다. 이를 억제하면 약물의 흡수 및 조직 노출이 증가할 수 있으며, 유도하면 노출이 감소할 수 있습니다.