효소 억제 및 촉매 메커니즘

많은 약물은 효소, 즉 신진대사와 신호 전달의 화학 반응을 촉매하는 단백질을 억제함으로써 작용합니다. 효소의 촉매(활성) 부위 또는 그 근처에 결합함으로써 억제제는 효소가 촉매하는 반응을 늦추거나 중단시켜 기질과 생성물의 농도를 변화시키고 약리학적 효과를 생성합니다. 효소 억제제는 시판되는 약물 중 가장 큰 부류 중 하나이며, 촉매 기구에 결합하는 방식의 동역학은 효능과 작용 지속 시간 모두를 결정합니다.

Definition

효소 억제는 효소에 결합하는 분자(억제제)에 의해 효소의 촉매 활성이 감소하는 현상으로, 일반적으로 촉매 부위 또는 그 인접 부위에 결합하여 기질이 생성물로 전환되는 속도를 감소시킵니다.

Scope

이 주제는 약물이 효소 촉매 작용을 방해하는 방식, 즉 촉매 부위의 구조, 주요 동역학적 억제 유형(경쟁적, 비경쟁적, 비경쟁적), 가역적 대 비가역적 및 서서히 가역적 결합, 그리고 이러한 결합 방식이 선택성과 효과 지속 시간에 미치는 영향을 다룹니다. 효소 억제를 임의의 억제제 임상 사용에 대한 지침이 아닌 참조를 위한 약물 작용의 분자 메커니즘으로 취급합니다.

Core questions

• 억제제는 효소의 어디에 결합하며, 촉매 부위를 차지하거나 차단합니까?
• 동역학적으로 억제는 경쟁적, 비경쟁적 또는 비경쟁적입니까?
• 결합은 가역적입니까, 서서히 가역적입니까, 아니면 공유 결합적이고 비가역적입니까?
• 결합 방식과 체류 시간은 효능과 효과 지속 시간을 어떻게 결정합니까?

Key concepts

• 촉매 (활성) 부위
• 경쟁적 억제
• 비경쟁적 억제
• 비경쟁적 억제
• 가역적 대 비가역적 억제
• 공유 결합 (기전 기반) 억제
• 전이 상태 유사체
• 체류 시간 및 느린 해리 속도

Mechanisms

효소는 촉매 부위에서 기질과 결합하고 반응의 전이 상태를 안정화함으로써 반응을 가속화합니다. 억제제는 효소에 결합하여 기질 전환을 방해함으로써 이러한 활성을 감소시킵니다. 경쟁적 억제에서는 억제제가 촉매 부위를 놓고 기질과 경쟁하므로, 기질 농도를 높임으로써 그 효과를 극복할 수 있습니다. 비경쟁적 및 비경쟁적 억제에서는 억제제가 별개의 부위 또는 효소-기질 복합체에 결합하여 최대 촉매 속도를 낮춥니다. 억제제는 가역적으로 결합할 수도 있고, 공유 결합하거나 매우 느린 해리 속도로 결합할 수도 있는데, 이 경우 새로운 효소가 합성될 때까지 효과가 지속됩니다. 이는 약물의 혈장 농도와 효과 지속 시간을 분리하는 긴 체류 시간입니다. 전이 상태 유사체는 효소 자체의 촉매 전략을 이용하여 고친화성 전이 상태 기하학적 구조를 모방함으로써 특히 강력합니다 (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

효소 억제는 가장 널리 사용되는 여러 약물 계열의 작용을 설명하며, 그 동역학적 특징은 임상적으로 관련된 행동을 설명합니다. 예를 들어, 공유 결합 또는 서서히 가역적인 억제제가 혈액에서 제거된 후에도 오랫동안 작용할 수 있는 이유를 설명합니다. 이 주제는 효소 억제 약물의 분자적 및 동역학적 기반을 참조 및 교육 목적으로 설명하며, 투여량 또는 처방 지침을 제공하지 않습니다.

Evidence & guidelines

승인된 약물에 대한 조사는 효소가 가장 큰 분자 표적 계열 중 하나임을 보여줍니다 (Overington 2006). 결합 메커니즘, 특히 느린 해리 속도 및 공유 결합과 치료 성공 사이의 연관성은 기전 약리학 검토에서 조사되었으며 (Swinney 2004), 억제제 평가를 위한 동역학적 틀은 표준 참고 문헌에 제시되어 있습니다 (Copeland 2013).

History

효소 억제의 정량적 설명은 20세기 초 효소 동역학(미카엘리스-멘텐 프레임워크)에서 발전했으며, 오늘날 사용되는 경쟁적, 비경쟁적, 비경쟁적 패턴으로 확장되었습니다. 이후 연구에서는 평형 친화도뿐만 아니라 억제제 결합 및 해리 속도가 약물 효과의 지속 시간을 결정한다는 점을 강조하며, 공유 결합 및 서서히 가역적 억제에 대한 관심을 다시 집중시켰습니다 (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

공유 결합 및 비가역적 효소 억제제는 바람직한 약물입니까?

공유 결합 또는 서서히 가역적 결합은 혈장 농도와 무관하게 지속적이고 표적 선택적인 효과를 줄 수 있지만, 비표적 반응성 및 효과를 되돌리기 어려운 문제에 대한 우려를 제기합니다. 이러한 균형은 기전 약리학에서 지속적인 설계 판단 사항입니다.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

경쟁적 효소 억제와 비경쟁적 효소 억제의 차이점은 무엇입니까?

경쟁적 억제제는 촉매 부위를 놓고 기질과 경쟁하므로, 기질을 더 많이 추가함으로써 그 효과를 극복할 수 있습니다. 비경쟁적 억제제는 다른 곳에 결합하여 효소의 최대 속도를 낮추는데, 이는 기질을 추가해도 완전히 되돌릴 수 없습니다.

비가역적 효소 억제제가 약물이 혈류에서 사라진 후에도 오랫동안 작용할 수 있는 이유는 무엇입니까?

공유 결합하거나 매우 느린 해리 속도로 효소에 결합하기 때문에, 영향을 받은 효소는 세포가 새로운 효소를 합성할 때까지 비활성화된 상태를 유지하므로, 효과는 혈장 내 약물 존재 기간보다 오래 지속됩니다.