신호 전달 경로 간섭

세포는 신호 전달 경로를 통해 표면의 신호를 내부 반응으로 전환합니다. 즉, 수용체가 화학적 메신저를 감지하고 세포 내 사건의 연쇄 반응을 유발하여 신호를 증폭하고 전달합니다. 많은 약물은 G단백질 결합 수용체와 같은 세포 표면 수용체에서 작용제 또는 길항제로 작용하거나 단백질 키나아제와 같은 신호 전달 효소의 억제제로 작용하여 이러한 연쇄 반응에 개입합니다. 약물은 신호 전달에 간섭함으로써 수 초에서 수 분 내에 세포의 환경에 대한 반응을 재구성할 수 있습니다.

Definition

신호 전달 경로 간섭은 신호 수용체 또는 신호 효소에 작용하는 약물에 의해 세포의 세포 내 신호 전달 연쇄 반응이 변경되어, 세포 외부 신호를 세포 반응으로 전달하는 2차 전달자 및 하위 이펙터가 변화하는 현상입니다.

Scope

이 주제는 약물이 세포 내 신호 전달에 어떻게 간섭하는지 다룹니다. G단백질 결합 수용체 및 이들이 제어하는 2차 전달자에 대한 작용, 수용체 및 세포 내 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제의 억제, 그리고 연쇄 증폭 및 피드백의 광범위한 개념을 포함합니다. 신호 전달 간섭을 약물 작용의 분자 메커니즘으로 참조용으로 다루며, 특정 신호 전달 지향 약물의 임상적 사용에 대한 지침은 아닙니다.

Core questions

• 약물은 경로의 어느 노드(수용체, 전달자(G 단백질) 또는 키나아제와 같은 하위 효소)에서 작용하는가?
• 약물은 신호를 시작, 증폭 또는 차단하는가?
• 약물이 작용한 후 어떤 2차 전달자와 이펙터가 신호를 전달하는가?
• 연쇄 증폭은 용량-반응 관계와 효과의 시간 경과를 어떻게 형성하는가?

Key concepts

• G단백질 결합 수용체 (GPCR)
• 수용체 티로신 키나아제
• 2차 전달자 (cAMP, 칼슘, IP3)
• 신호 증폭
• 키나아제 억제
• 작용 및 길항
• 편향 신호 전달
• 음성 피드백

Mechanisms

메신저와 결합하는 표면 수용체는 형태를 변경하고 세포 내 파트너와 결합하여 연쇄 반응을 시작합니다. G단백질 결합 수용체의 경우, 활성화된 수용체는 이펙터 효소 및 이온 채널을 조절하는 이종삼량체 G 단백질을 활성화하여 고리형 AMP, 이노시톨 삼인산 및 칼슘과 같은 2차 전달자를 생성합니다. 하나의 활성화된 수용체는 많은 G 단백질을 활성화할 수 있으므로 신호가 증폭됩니다. 수용체 티로신 키나아제는 대신 이합체화되고 자가인산화되어 인산화 연쇄 반응을 시작하는 어댑터를 모집합니다. 약물은 여러 지점에서 간섭합니다. GPCR의 작용제 및 길항제는 첫 단계를 시작하거나 차단합니다. 소분자는 수용체 또는 세포 내 키나아제의 촉매 활성을 억제하여 수용체 하류의 연쇄 반응을 중단시킬 수 있습니다. 연쇄 반응은 증폭되고 피드백에 의해 형성되기 때문에 약물 점유와 세포 반응 사이의 관계는 종종 비선형적이며, 일부 리간드는 경로의 특정 분기(편향 신호 전달)를 선택적으로 활성화합니다 (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

신호 전달에 작용하는 약물은 여러 전문 분야에서 사용되는 수용체 작용제 및 길항제부터 종양학 및 염증에 사용되는 키나아제 억제제에 이르기까지 약리학의 많은 부분을 차지합니다. 약물이 신호 전달 연쇄 반응에 어디에서 개입하는지 이해하는 것은 약물의 효과 스펙트럼과 일부 부작용의 근거를 설명하는 데 도움이 됩니다. 이 주제는 참조 및 교육을 위해 신호 전달 지향 약물의 분자적 기반을 설명하며, 용량 또는 치료 지침을 제공하지 않습니다.

Evidence & guidelines

G단백질 결합 수용체는 가장 많이 활용되는 약물 표적 중 하나이며, 이들의 신호 전달 구조는 분자 약리학 문헌에서 검토됩니다 (Pierce 2002; Niswender 2010). 단백질 키나아제가 주요 표적 계열로 부상한 것은 표적 중심 검토에서 문서화되어 있으며 (Cohen 2002), 표적 계열 조사는 신호 전달 수용체 및 효소를 통해 작용하는 약물의 비율을 정량화합니다 (Overington 2006).

History

세포 내 신호 전달 개념은 1950년대 후반 2차 전달자로서 고리형 AMP의 발견과 이후 G 단백질 및 수용체 결합 연쇄 반응의 해명과 함께 등장했습니다. 7회 막관통 수용체 및 단백질 키나아제의 분자적 특성화는 이러한 연쇄 반응을 명확한 약물 표적으로 전환시켰고, 수용체 지향 및 키나아제 지향 치료제 시대를 열었습니다 (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

편향 신호 전달이 더 안전한 약물을 생산할 수 있는가?

일부 리간드는 수용체 신호 전달의 한 분기(예: G 단백질 대 아레스틴 경로)를 우선적으로 활성화하여 유익한 효과와 유해한 효과를 분리할 수 있다는 희망을 불러일으킵니다. 편향이 더 나은 치료 프로파일로 확실하게 이어지는지는 여전히 논쟁 중입니다.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

2차 전달자란 무엇인가?

고리형 AMP 또는 칼슘과 같은 세포 내 분자로, 표면 수용체가 활성화될 때 농도가 변합니다. 이는 수용체에서 세포 내 하위 이펙터로 신호를 전달하고 증폭합니다.

키나아제 억제제는 신호 전달에 어떻게 간섭하는가?

단백질 키나아제는 표적 단백질을 인산화하여 신호를 전달합니다. 키나아제 억제제는 이 촉매 단계를 차단하여, 일반적으로 키나아제를 활성화하는 수용체 하류의 신호 전달 연쇄 반응이 중단됩니다.