テトラサイクリン系およびグリシルサイクリン系抗生物質

テトラサイクリン系（テトラサイクリンやドキシサイクリンなど）およびグリシルサイクリン系（チゲサイクリンなど）抗生物質は、広範囲スペクトルを有する静菌性抗生物質であり、30Sリボソームサブユニットに結合し、アミノアシルtRNAのリボソームへの結合を阻害します。グリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質の最も一般的な2つの耐性メカニズムを克服するために開発されたテトラサイクリン誘導体です。

Definition

テトラサイクリン系抗生物質は、30Sサブユニットに結合し、アミノアシルtRNAがリボソームのA部位に結合するのを阻害することで伸長を停止させる多環式抗生物質です。グリシルサイクリン系抗生物質は、排出またはリボソーム保護による耐性菌に対する活性を回復させる置換基を持つ半合成テトラサイクリン誘導体です。

Scope

本項目では、リボソーム標的、伸長阻害のメカニズム、これらの薬剤の広範囲スペクトル、主要な耐性メカニズム（排出とリボソーム保護）、およびグリシルサイクリン系抗生物質がこれらのメカニズムを回避するように設計された経緯について概説します。これは薬理学的な参考情報であり、処方ガイドラインではありません。

Core questions

• テトラサイクリン系抗生物質はどのようにして30Sサブユニットでの伸長を阻害するのですか？
• テトラサイクリン系抗生物質が広範囲スペクトルで静菌性であるとされるのはなぜですか？
• テトラサイクリン耐性の主要なメカニズムは2つありますか？
• チゲサイクリンなどのグリシルサイクリン系抗生物質は、古典的なテトラサイクリン耐性をどのように克服するのですか？

Key concepts

• 30S A部位結合
• アミノアシルtRNA結合の阻害
• 静菌性伸長停止
• 広範囲スペクトル活性（非定型病原体を含む）
• Tet排出ポンプ
• リボソーム保護タンパク質
• グリシルサイクリンによる排出および保護の回避

Mechanisms

テトラサイクリン系抗生物質は、アミノアシル（A）部位と重なる部位で30Sリボソームサブユニットに結合します。30Sサブユニットの構造研究により、この部位が主要な結合位置であることが特定されています。この部位を占有することで、立体的にアミノアシルtRNAのリボソームへの結合を阻害し、伸長の各サイクルが中断されます。この停止は可逆的であり、リボソームを破壊しないため、効果は静菌性です。細菌は主に2つの経路でテトラサイクリン系抗生物質に耐性を示します。1つは、薬剤を排出するエネルギー依存性排出ポンプ（tet遺伝子によってコードされる）であり、もう1つは、結合部位から薬剤を排除するリボソーム保護タンパク質です。チゲサイクリンなどのグリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン骨格に嵩高い置換基を有しており、これによりリボソーム結合が強化され、一般的な排出ポンプの基質になりにくく、リボソーム保護に対する耐性も獲得しているため、多くのテトラサイクリン耐性株に対して活性を回復させます。

Clinical relevance

テトラサイクリン系およびグリシルサイクリン系抗生物質は、いくつかの非定型病原体や細胞内病原体を含む広範囲のスペクトルをカバーするため評価されており、そのメカニズムは静菌作用と、耐性菌に対する薬剤としてのグリシルサイクリン系抗生物質の設計原理の両方を説明しています。本項目は、参考のためにこれらのクラスの薬理学を記述するものであり、薬剤選択や投与量のガイドではありません。

Evidence & guidelines

作用機序、スペクトル、排出およびリボソーム保護による耐性メカニズムは、テトラサイクリン系抗生物質の包括的なレビューにまとめられており、30S結合位置は小サブユニットの結晶構造によって確立されています。クラスの薬理学は標準的な参考文献に要約されています。

History

最初のテトラサイクリン系抗生物質であるクロルテトラサイクリンは1940年代後半に発見され、このクラスはすぐに広範囲スペクトル療法の主要な薬剤となりました。排出およびリボソーム保護を介した耐性が広がるにつれて、グリシルサイクリン系抗生物質が次世代の誘導体として開発され、2000年代半ばにチゲサイクリンが導入され、これらの耐性メカニズムに対処しました。テトラサイクリンが30Sサブユニットに結合する分子の詳細については、2000年頃のリボソーム結晶学によって解明されました。

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

チゲサイクリンのようなグリシルサイクリン系抗生物質は、どのようにしてテトラサイクリン耐性を回避するのですか？

テトラサイクリン骨格を保持しつつ、リボソームにより強固に結合し、古いテトラサイクリン系抗生物質を無効にする一般的な排出ポンプやリボソーム保護タンパク質の標的になりにくい嵩高い側鎖を追加することで、多くの耐性株に対して活性を維持します。

テトラサイクリン系抗生物質が広範囲スペクトルであると説明されるのはなぜですか？

多くの細菌に共通する伸長段階を阻害するため、グラム陽性菌とグラム陰性菌の幅広い種類、およびいくつかの非定型病原体や細胞内病原体を抑制し、このクラスに異常に広い適用範囲を与えています。