相乗作用と薬力学的拮抗作用

相乗作用と薬力学的拮抗作用は、効果部位における薬物相互作用の正反対の極を記述します。組み合わせが相乗的であるとは、その効果が単純な加算によって薬物が生成するであろう効果を超える場合であり、拮抗的であるとは、一方の薬物が他方の薬物の効果を減少させるか、または完全に打ち消す場合を指します。どちらも相互作用がない場合の参照に対して定義されるため、相互作用の命名は、加算的なベースラインを予測するために使用されるモデルに依存します。

Definition

相乗作用とは、個々の薬物から相加性の参照モデルによって予測されるよりも大きな複合薬物効果を指します。薬力学的拮抗作用とは、予測されるよりも小さな複合効果であり、薬物濃度の変化からではなく作用部位で生じる、一方の薬物の作用の逆転を含むものです。

Scope

このトピックでは、相乗作用（相加性以上）と薬力学的拮抗作用（相加性以下、または完全な逆転）がどのように定義され、分類され、定量化されるかを扱います。それらを検出するために使用される等量線分析法と併用指数法、および拮抗作用の主な形態（競合的/受容体、生理学的/機能的、化学的）について論じます。これらは定量的薬理学の概念として扱われ、特定の薬物併用や用量を推奨するものではありません。

Core questions

• 相乗作用、相加性、拮抗作用の境界を定義する参照とは何ですか？
• 等量線図は、相加性以上および相加性以下の組み合わせをどのように視覚化しますか？
• 併用指数とは何ですか、またどのように解釈されますか？
• 拮抗作用の異なるメカニズム（競合的、生理学的、化学的）は何ですか？
• なぜ同じ組み合わせが異なる参照モデルの下で異なるラベル付けをされることがあるのですか？

Key concepts

• 相加性以上（相乗作用）
• 相加性以下および逆転（拮抗作用）
• 相加性の線
• 相互作用指数
• 競合的（受容体）拮抗作用
• 生理学的（機能的）拮抗作用
• 化学的拮抗作用

Key theories

等量線分析法

2つの薬物の用量をプロットし、それらが一緒になって固定された効果を生み出すことを示します。相加性の線の下の点は相乗作用を示し、上の点は拮抗作用を示し、用量相加性からの逸脱を検出するための古典的な図形テストを提供します。

併用指数（メジアン効果）

ChouとTalalayの指数は、用量反応曲線全体にわたる相互作用を定量化します。1未満の値は相乗作用、1に近い値は相加性、1を超える値は拮抗作用を示します。

Mechanisms

相乗作用と拮抗作用は、観察された複合効果を予測される相加効果と比較することによって判断されます。等量線図は、固定された反応レベルに対して、それを達成する用量のペアを表示します。相加性の線より内側に位置する組み合わせは、相加性が予測するよりも低い総用量で効果を達成し（相乗作用）、外側に位置する組み合わせはより多くの用量を必要とします（拮抗作用）。相互作用指数はこれを単一の数値に凝縮します。拮抗作用自体には異なるメカニズムがあります。競合的拮抗作用は、2つの薬物が同じ受容体をめぐって競合する場合です。生理学的または機能的拮抗作用は、薬物が異なるシステムを介して作用し、相反する効果を生み出す場合です。化学的拮抗作用は、一方の薬剤が他方を直接不活性化する場合です。Schildによる競合的拮抗作用の定量的解析（Arunlakshanaとの共同研究、1959年）は、受容体レベルのケースの基礎となっています。

Clinical relevance

組み合わせが相乗的であるか拮抗的であるかは、意図された利益と有害作用の望ましくない増強の両方について、組み合わせの証拠がどのように解釈されるかを形成します。この項目は、これらのラベルがどのように導き出されるかを説明し、概念的な参照として意図されています。個人のための組み合わせ、投与量、または治療のガイダンスを提供するものではありません。

Evidence & guidelines

エビデンスベースは主に方法論的なものです。Tallaridaの等量線分析法と相互作用指数に関する研究（1995年、2011年、2012年）およびChouの併用指数フレームワーク（2006年）は、相乗作用と拮抗作用がどのように定量化されるかを定義しています。一方、ArunlakshanaとSchild（1959年）は競合的拮抗作用の分析を確立しました。これらは臨床ガイドラインではなく、参照方法です。

History

相加的な等量線の図形的なアイデアは、Loeweによる20世紀初頭の薬物併用に関する研究に遡ります。SchildとArunlakshana（1959年）は競合的拮抗作用を形式化しました。Tallaridaは1990年代から2000年代にかけて等量線を再検討し、統計的に基礎付けました。ChouとTalalayのメジアン効果/併用指数アプローチは、用量反応曲線全体にわたる分析を一般化しました。

Debates

相乗作用のベースラインとしてのLoewe相加性とBliss独立性の比較

これら2つのモデルは、どちらが選択されるかによって、同じデータを相乗的、相加的、または拮抗的として分類する可能性があります。適切な参照（共通のメカニズムか独立したメカニズムか）の選択は、相乗作用評価における中心的な方法論的論争です。

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

相乗作用と相加効果の違いは何ですか？

相加的な組み合わせは、相互作用がない場合の参照モデルによって予測される効果を正確に生み出します。相乗的な組み合わせは、その予測よりも多くの効果を生み出します。したがって、相乗作用は相加性に対して定義され、それを超えるものです。

薬力学的拮抗作用は競合的拮抗薬と同じですか？

競合的（受容体）拮抗作用は薬力学的拮抗作用の一つのメカニズムですが、より広範なカテゴリーには、生理学的/機能的拮抗作用（異なる経路を介して相反する効果）や化学的拮抗作用（直接的な不活性化）も含まれます。