相加作用と相乗作用

相加作用とは、相互作用がない場合の基準であり、2つの薬剤の複合効果が、それぞれの薬剤単独の効果から予測されるものと全く同じである状態を指します。相乗作用は、その予測を超える効果です。「相加的」とは予測であり、単一の観察可能な数値ではないため、相加性を定義するには参照モデルが必要であり、Loeweの用量相加性とBlissの独立性という2つの古典的なモデルは、異なる基準を与える可能性があります。

Definition

相加作用とは、薬剤単独の効果から相互作用のない参照モデルによって予測されるものと等しい複合薬剤効果を指します。相乗作用とは、この予測を超える効果であり、選択されたモデルの下での相乗効果を示します。

Scope

このトピックでは、相加作用と相乗作用の意味、相加的基準を定義する2つの主要な参照モデル（Loeweの相加性とBlissの独立性）、およびイソボログラム、相互作用指数、併用指数を用いて観察された組み合わせがその基準とどのように比較されるかについて説明します。これは定量的薬理学の参照であり、特定の治療的組み合わせや用量については扱いません。

Core questions

• 「相加的」とは何を意味し、なぜ参照モデルが必要なのですか？
• Loeweの用量相加性とBlissの独立性はどのように異なりますか？
• 用量相加性が適切な基準となるのはどのような場合ですか？
• 相乗的（シナジー）な逸脱はどのように検出され、測定されますか？
• 相互作用指数の値は何を示しますか？

Key concepts

• 相互作用のない基準としての相加性
• Loeweの用量相加性
• Blissの独立性
• 相加性の線
• 相互作用指数
• 相乗作用（シナジー）対相加作用未満
• 参照モデル依存性

Key theories

Loeweの用量相加性

2つの薬剤を、共通のメカニズムを共有する互いの希釈物として扱います。相加性は、各薬剤単独の等効果用量を結ぶ線であり、相互作用指数はそこからの逸脱を測定します。

Blissの独立性

薬剤が同じ結果に独立して作用するとみなし、期待される複合部分効果は確率的独立性によって計算されます。逸脱は、その仮定の下での相乗作用または拮抗作用を定義します。

Mechanisms

相加作用は、参照モデルによって生成された予測であり、その後、観察された複合効果と比較されます。Loeweの用量相加性では、2つの薬剤は異なる効力を持つ同じ薬剤であるかのように作用すると仮定されます。特定の効果を達成するために、各薬剤の等効果用量を結ぶイソボール上に正確に位置する用量が使用される場合、その組み合わせは相加的です。Tallaridaの相互作用指数は、観察された組み合わせがその線からどれだけ離れているかを表し、1未満の値は相乗作用を示します。Blissの独立性では、薬剤は独立して作用すると仮定され、期待される複合効果は、それらの非効果部分を乗算することによって導き出されます。同じデータが一方のモデルでは相加的であり、もう一方のモデルでは相乗的である可能性があるため、選択されたモデルは重要です。薬剤が共通のメカニズムを共有する場合、Loeweの相加性が一般的に適切な基準となります。

Clinical relevance

単なる相加的な組み合わせと真に相乗的な組み合わせを区別することは、強化された治療効果や有害作用に関する証拠を含む、組み合わせの証拠をどのように解釈するかの根底にあります。この項目は、その区別のための概念的参照であり、組み合わせ、用量、または治療の推奨を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

支持する証拠は方法論的なものです。Tallaridaの相互作用指数とイソボールに関する研究（2002年、2011年、2012年）およびChouの併用指数フレームワーク（2006年）は、相加性がどのように特定され、相乗的な逸脱がどのように定量化されるかを定義しています。これらは分析的な参照方法であり、臨床ガイドラインではありません。

History

Loeweの用量相加性のイソボログラフィック概念とBlissの独立性基準は、いずれも20世紀前半に定式化され、相加的基準の2つの永続的な定義を提供しました。Tallaridaは後に相互作用指数に統計的根拠を与え、ChouとTalalayの中央効果アプローチは、用量反応曲線にわたる併用指数フレームワーク内に相加性を組み込みました。

Debates

どの参照モデルが「相加的」を定義するか？

Loeweの用量相加性とBlissの独立性は異なる仮定（共通メカニズム対独立メカニズム）に基づいており、同じ組み合わせを異なる方法で分類する可能性があります。普遍的に正しい単一の基準はないため、モデルの選択は正当化される必要があります。

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

「相加的」は「相互作用なし」と同じですか？

はい、技術的な意味ではそうです。相加作用とは、薬剤が作用部位で相互作用しない場合に予測される効果です。組み合わせが相加的と見なされるかどうかは、どの相互作用のない参照モデルが適用されるかによって異なります。

なぜ2人の分析者が、ある組み合わせが相乗的であるかどうかについて意見が異なることがあるのですか？

相乗作用は相加的基準に対して定義され、LoeweモデルとBlissモデルは異なる基準を生み出す可能性があるためです。一方のモデルでは相乗的である組み合わせが、もう一方のモデルでは相加的である場合があります。