核酸ワクチン（mRNAおよびDNA）

核酸ワクチンは、標的抗原をコードする遺伝子情報、すなわちメッセンジャーRNA（mRNA）またはDNAを供給し、それによってレシピエント自身の細胞が抗原を合成し、免疫系に提示します。これらは感染性物質やタンパク質抗原を含まず、そのコードのみを運びます。脂質ナノ粒子に封入されて送達されるmRNAワクチンは、最初の広く展開されたCOVID-19ワクチンとして注目され、このプラットフォームが病原体の遺伝子配列から迅速に設計できることを示しました。

Definition

核酸ワクチンは、標的抗原をコードするmRNAまたはDNAの調製物であり、宿主細胞がそれをタンパク質に翻訳し、病原体、生ベクター、または精製されたタンパク質抗原を使用せずに防御免疫を誘導するように送達されます。

Scope

このトピックでは、mRNAワクチンとDNAワクチンがどのように機能するか、内因性抗原合成が抗体免疫とT細胞免疫の両方を誘導する理由、送達システムとヌクレオシド修飾の役割、および2つの核酸モダリティ間の実用的な違いについて説明します。これは方法論的なリファレンスであり、接種スケジュールや適格性に関するアドバイスを提供するものではありません。

Core questions

• mRNAワクチンとDNAワクチンはどのように宿主細胞に抗原を作らせるのですか？
• 内因性抗原産生はなぜ抗体応答と細胞傷害性T細胞応答の両方を誘発するのですか？
• 脂質ナノ粒子送達とヌクレオシド修飾はどのような役割を果たし、mRNAプラットフォームとDNAプラットフォームはどのように異なりますか？

Key concepts

• メッセンジャーRNA（mRNA）プラットフォーム
• プラスミドDNAプラットフォーム
• 脂質ナノ粒子送達
• ヌクレオシド修飾mRNA
• 内因性抗原翻訳
• 配列駆動型迅速設計
• mRNAのコールドチェーン要件

Mechanisms

ワクチンは抗原の遺伝子コードを宿主細胞に送達します。mRNAは細胞質で直接翻訳されますが、プラスミドDNAは翻訳の前に転写されるために核に到達する必要があります。その後、細胞は抗原を産生し、主要組織適合性経路の両方を介して処理し、抗体応答と細胞傷害性T細胞をプライミングします。mRNAの場合、2つの進歩が極めて重要でした。安定した送達と取り込みのための脂質ナノ粒子への封入、および自然免疫の過剰活性化を減らし、タンパク質産生を増加させるためのヌクレオシドの化学修飾であり、これはPardiらが記述しています。KutzlerとWeinerによってレビューされたDNAワクチンは、安定しており製造が簡単ですが、歴史的にヒトでは免疫原性が低く、しばしば送達補助が必要でした。抗原が供給されるのではなくコードされるため、核酸ワクチンは病原体の配列から直接設計でき、BNT162b2およびmRNA-1273 COVID-19ワクチンが示したように、迅速な開発を可能にします。

Clinical relevance

核酸ワクチン、特にmRNAは、強力な液性免疫と細胞性免疫を誘導する迅速に設計可能なプラットフォームを確立し、COVID-19パンデミック中に大規模に検証されました。このプラットフォームを理解することで、なぜこのようなワクチンが配列データから迅速に開発できるのか、そしてmRNA製品が特定の保管要件を持つ理由が説明されます。この項目はプラットフォームの科学を記述するものであり、個別のワクチン接種アドバイスの出典ではありません。

Epidemiology

mRNAワクチンはCOVID-19パンデミック中に数億人に承認され投与され、大規模な無作為化試験（Polackら、Badenら）が高い有効性を示しました。DNAワクチンは獣医学分野で認可されており、ヒトの臨床開発が継続されています。

History

注入された核酸がin-vivoで抗原発現を指示できるという考えは、1990年代初頭の注入されたmRNAおよびDNAからのタンパク質発現のデモンストレーションに遡ります。DNAワクチンは2000年代を通じて進歩しましたが（KutzlerとWeiner、2008年レビュー）、mRNAは不安定性と自然免疫活性化によって長い間制限されていましたが、ヌクレオシド修飾と脂質ナノ粒子送達によって実用的になり、Pardiらが2018年に要約し、2020年のCOVID-19 mRNAワクチンで実現された転換点となりました。

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

mRNAワクチンとDNAワクチンはどのように異なりますか？

どちらも抗原の遺伝子情報を送達しますが、mRNAは細胞質で直接翻訳され、通常は脂質ナノ粒子で送達されるのに対し、DNAは最初に転写されるために細胞核に入る必要があります。DNAは保管に安定していますが、歴史的にヒトでは免疫原性が低い傾向がありました。

mRNA COVID-19ワクチンはなぜそんなに早く開発できたのですか？

ワクチンは標的抗原の遺伝子配列のみを必要とするため、病原体の配列が判明するとすぐにmRNAを設計できます。病原体を培養したりタンパク質を精製したりする必要がないため、送達と安定性の問題が解決されれば、非常に迅速な開発が可能になりました。