GABAと抑制性神経伝達

γ-アミノ酪酸（GABA）は、哺乳類のGABA中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。GABAは、塩化物イオン透過性チャネルを開き、調節性受容体を活性化することにより、神経細胞の興奮性を抑制し、グルタミン酸によってもたらされる興奮とのバランスを保っている。GABA-A受容体は、いくつかの主要な鎮静催眠薬および抗けいれん薬の分子標的であり、このシステムは神経精神薬理学の中心となっている。

Definition

GABA作動性神経伝達とは、γ-アミノ酪酸による抑制性シグナル伝達であり、γ-アミノ酪酸はグルタミン酸からグルタミン酸デカルボキシラーゼによって合成され、イオンチャネル型GABA-A受容体（リガンド依存性塩化物チャネル）および代謝型GABA-B受容体を介して作用し、標的ニューロンの興奮性を低下させる。

Scope

このトピックでは、GABAの合成、その速効性（イオンチャネル型GABA-A）および遅効性（代謝型GABA-B）受容体システム、ならびにGABA-A受容体のサブユニット構造が、薬物がポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する異なる部位をどのように生み出すかについて扱う。これは、中枢神経系薬理学の基礎となる参照知識として抑制性神経伝達を扱い、処方や投与に関する指針は提供しない。

Core questions

• GABAはどのように合成され、どのようにニューロンを抑制するのか？
• イオンチャネル型GABA-A受容体と代謝型GABA-B受容体はどのように異なるのか？
• GABA-A受容体のサブユニット組成は薬理作用をどのように決定するのか？
• GABA-A受容体が重要な薬物標的であるのはなぜか？

Key concepts

• γ-アミノ酪酸（GABA）
• グルタミン酸デカルボキシラーゼ
• イオンチャネル型GABA-A受容体（塩化物チャネル）
• 代謝型GABA-B受容体
• ポジティブアロステリックモジュレーション
• GABA-A受容体サブユニット組成

Key theories

興奮-抑制バランス

正常な脳機能がグルタミン酸作動性興奮とGABA作動性抑制の間の調整されたバランスに依存するという枠組みであり、このバランスの乱れはてんかんや他の神経興奮性障害に関与している。

Mechanisms

GABAはグルタミン酸からグルタミン酸デカルボキシラーゼによって合成され、放出されると2つの受容体クラスに作用する。イオンチャネル型GABA-A受容体は、五量体リガンド依存性塩化物チャネルであり、その開口は標的ニューロンを過分極させるか、またはシャントすることで、速い抑制を生み出す。そのサブユニット組成が薬理作用を決定し、異なるアロステリック部位を生み出すことは、OlsenとSieghart（2008）およびSigelとSteinmann（2012）によって詳細に述べられている。代謝型GABA-B受容体はGタンパク質共役型であり、カリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの調節を介してより遅い抑制を生み出す。いくつかの薬物クラスはGABA-A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用し、チャネルを直接開くのではなく、GABAに対するチャネルの応答を増強する。抑制性シグナル伝達は、シナプスから神経伝達物質を除去するGABAトランスポーターによって終結する。

Clinical relevance

GABA-A受容体は速い抑制の多くを媒介するため、その機能を増強する薬剤は鎮静作用、抗不安作用、抗けいれん作用と関連しており、抑制性バランスの喪失はてんかん性疾患に関連する。この項目は、中枢神経系薬理学の背景としてこれらのメカニズムを記述するものであり、いかなる薬剤の選択や投与の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

GABA-A受容体の分類はIUPHARのコンセンサス命名法に従う。引用されているOlsenとSieghart（2008）の更新とSigelとSteinmann（2012）のレビューは、ここで使用されている権威ある記述を提供している。

History

GABAは20世紀半ばに中枢抑制性神経伝達物質として認識され、アミノ酸は単なる代謝物質であるという以前の仮定を覆した。その後の分子クローニングにより、多サブユニットGABA-A受容体とそのアロステリック部位が明らかになり、構造的に多様な薬物が抑制性神経伝達にどのように収束するかが説明され、この受容体が重要な薬理学的標的として確立された。

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

GABAが主要な抑制性神経伝達物質と呼ばれるのはなぜですか？

GABAは、主にGABA-A受容体を介して塩化物チャネルを開くことにより、神経細胞の興奮性を低下させる受容体に作用し、中枢神経系全体でグルタミン酸によって生成される興奮とバランスをとるためです。

GABA-A受容体とGABA-B受容体の違いは何ですか？

GABA-A受容体は速効性のリガンド依存性塩化物チャネル（イオンチャネル型）であるのに対し、GABA-B受容体はGタンパク質共役型（代謝型）であり、より遅く、調節的な抑制を生み出します。