モノアミン神経伝達

モノアミン神経伝達とは、生体モノアミンであるカテコールアミン（ドーパミン、ノルアドレナリン）、インドールアミン（セロトニン（5-HT））、および関連する伝達物質であるヒスタミンによるシグナル伝達を指します。これらの伝達物質は、脳幹および中脳の少数の核から発生しますが、広範囲に投射し、主に気分、覚醒、報酬、運動の調節因子として機能し、抗うつ薬、抗精神病薬、覚醒剤の薬理学における中心的な標的となっています。

Definition

モノアミン神経伝達とは、芳香族アミノ酸前駆体から合成され、主に代謝型受容体を介して作用し、選択的再取り込みトランスポーターおよびモノアミン酸化酵素とカテコール-O-メチルトランスフェラーゼによる酵素的分解によって不活性化される生体アミン伝達物質（ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、ヒスタミン）によって媒介されるシグナル伝達です。

Scope

このトピックでは、モノアミンがアミノ酸前駆体からどのように合成され、放出され、再取り込みトランスポーターとモノアミン酸化酵素によって除去されるか、そしてGタンパク質共役受容体のファミリーを介してどのように作用するかについて説明します。モノアミンシステムを、治療ガイダンスではなく記述的な参考資料として、多くの向精神薬クラスの薬理学的基盤として位置づけています。

Core questions

• ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンはどのように合成され、代謝されるのか？
• 拡散性モノアミン投射システムはどのような機能的役割を果たすのか？
• 再取り込みトランスポーターとモノアミン酸化酵素はどのようにモノアミンシグナル伝達を終結させるのか？
• なぜモノアミン経路はこれほど多くの向精神薬の標的となるのか？

Key concepts

• カテコールアミンとインドールアミン
• ドーパミン受容体（D1様およびD2様ファミリー）
• モノアミン再取り込みトランスポーター（DAT、NET、SERT）
• モノアミン酸化酵素とカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ
• 拡散性調節投射システム
• 報酬と強化シグナル伝達

Key theories

気分障害のモノアミン仮説

抑うつ気分がモノアミン作動性（セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性）シグナル伝達の低下を反映しているという長らく影響力のある考え方で、元々は初期の抗うつ薬の作用から推測されました。不完全な説明であると認識されつつも、参照枠組みとして残っています。

報酬予測とドーパミンシグナル伝達

中脳ドーパミンニューロンが期待される報酬と受け取った報酬との間の不一致をシグナル伝達するという説明で、ドーパミンを強化学習および依存症の神経メカニズムと結びつけています。

Mechanisms

カテコールアミンはチロシンからL-DOPAを経てドーパミン、そしてノルアドレナリンへと合成され、セロトニンはトリプトファンから作られます。律速酵素である水酸化酵素が伝達物質の供給を決定します。放出された伝達物質は、主にGタンパク質共役受容体、例えばBeaulieuとGainetdinov（2011）によって記述されたD1様およびD2様ドーパミン受容体ファミリーに作用し、標的回路にゆっくりとした調節効果をもたらします。シグナル伝達は主に、伝達物質を再取り込みする選択的細胞膜トランスポーター（DAT、NET、SERT）によって終結し、その後、モノアミン酸化酵素とカテコール-O-メチルトランスフェラーゼによる細胞内および細胞外での分解が行われます。これらの代謝経路はEisenhoferら（2004）によってレビューされています。トランスポーターと受容体は扱いやすい薬物標的であるため、再取り込みを阻害する薬剤、分解を阻害する薬剤、または受容体を占有する薬剤はすべてモノアミンのトーンを変化させます。

Clinical relevance

モノアミンシグナル伝達は、いくつかの主要な薬物クラスの作用部位であると推定されており、ドーパミン作動性報酬シグナル伝達の調節不全は依存症に関与しています（Hyman et al., 2006）。このトピックでは、これらのシステムがどのように組織され、なぜ薬理学的に重要であるかを説明します。これはメカニズムに関する参考資料であり、いかなる薬剤の選択や使用についても助言するものではありません。

Evidence & guidelines

受容体およびトランスポーターの命名法はIUPHARのコンセンサスレビューに従っています。引用されているPharmacological Reviewsの論文は、ここで使用されているドーパミン受容体とカテコールアミン代謝の権威ある記述を提供しています。

History

生体アミンは、1950年代から1960年代にかけて、組織化学的マッピングによって離散的なモノアミン作動性核が広範な投射を持つことが明らかになった際に、中心的な伝達物質として同定されました。初期の抗うつ薬や抗精神病薬がこれらのシステムに作用するという観察から、気分障害や精神病性障害のモノアミン仮説が生まれ、モノアミンは神経精神薬理学の基礎として確立されました。

Debates

うつ病のモノアミン仮説はどの程度適切か？

抗うつ薬はモノアミンシグナル伝達に急性的に作用するものの、その遅延した臨床効果と不完全な反応は、下流の神経可塑性およびグルタミン酸作動性メカニズムを示唆しており、モノアミンによる説明は現在、完全なものではなく部分的なものとして扱われています。

Seminal works

• beaulieu-2011
• eisenhofer-2004
• hyman-2006

Frequently asked questions

モノアミンにはどのような伝達物質が含まれますか？

生体モノアミンには、カテコールアミンであるドーパミンとノルアドレナリン（ノルエピネフリン）、インドールアミンであるセロトニン（5-HT）、およびヒスタミンが含まれます。これらはすべて芳香族アミノ酸前駆体から作られるアミン伝達物質です。

モノアミンシグナル伝達はどのように停止されますか？

主に、放出ニューロンに伝達物質を再取り込みする選択的再取り込みトランスポーターによって停止され、その後、モノアミン酸化酵素とカテコール-O-メチルトランスフェラーゼによる酵素的分解が行われます。