グルタミン酸と興奮性アミノ酸神経伝達

グルタミン酸は中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、ほとんどの速いシナプス興奮を駆動し、長期増強などのシナプス可塑性の根底にある。それはイオンチャネル型受容体（NMDA、AMPA、カイニン酸型）と一群の代謝型グルタミン酸受容体を介して作用し、過剰な活性化は興奮毒性をもたらす可能性があるため、そのシグナル伝達は厳密に制御されなければならない。

Definition

グルタミン酸作動性神経伝達は、アミノ酸であるグルタミン酸による速い興奮性シグナル伝達であり、イオンチャネル型受容体（NMDA、AMPA、カイニン酸リガンド依存性チャネル）および代謝型（Gタンパク質共役型）グルタミン酸受容体を介して作用し、興奮性アミノ酸トランスポーターによってシナプスから除去される。

Scope

このトピックは、グルタミン酸のイオンチャネル型および代謝型受容体ファミリー、シナプス可塑性におけるその役割、それを除去するトランスポーター、および興奮毒性の概念を扱う。中枢神経系薬理学における参照知識として、また新たな精神科および神経科の薬物戦略の標的としてグルタミン酸作動性シグナル伝達を位置づけるが、治療ガイダンスは提供しない。

Core questions

• グルタミン酸はどのようにして速い興奮性シグナル伝達を生み出すのか？
• NMDA、AMPA、カイニン酸のイオンチャネル型受容体は何が異なるのか？
• グルタミン酸受容体はどのようにシナプス可塑性を仲介するのか？
• 興奮毒性とは何か、なぜグルタミン酸は厳密に調節されなければならないのか？

Key concepts

• 主要な興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸
• イオンチャネル型受容体：NMDA、AMPA、カイニン酸
• 代謝型グルタミン酸受容体
• 長期増強とシナプス可塑性
• 興奮毒性
• 興奮性アミノ酸トランスポーター

Key theories

NMDA受容体のコインシデンス検出と可塑性

NMDA受容体が、グルタミン酸結合とマグネシウムブロックを解除するためのシナプス後脱分極の両方を必要とすることで、長期増強などの活動依存性シナプス強化の根底にあるコインシデンス検出器として機能するという説明。

精神疾患のグルタミン酸仮説

グルタミン酸作動性、特にNMDA受容体シグナル伝達の変化が統合失調症や気分障害に寄与するという仮説であり、グルタミン酸を標的とした治療研究を促進している。

Mechanisms

放出されたグルタミン酸は、カチオンチャネルであるイオンチャネル型受容体に結合する。AMPA受容体は速い脱分極を仲介し、NMDA受容体はリガンド依存性かつ電位依存性であり、カルシウム透過性を持つため、Traynelisら（2010）によって詳述されているように、可塑性を引き起こすコインシデンス検出器として機能する。NiswenderとConn（2010）によってレビューされている代謝型グルタミン酸受容体は、Gタンパク質共役型であり、より遅い時間スケールで興奮性と神経伝達物質放出を調節する。グルタミン酸は、主にアストロサイト上の興奮性アミノ酸トランスポーターによって除去される。このクリアランスの失敗は、過剰な受容体活性化とカルシウム流入を許容し、これが興奮毒性損傷の基礎となる。グルタミン酸の中心的な役割のため、シグナル伝達の変化は統合失調症（Moghaddam & Javitt, 2012）およびうつ病（Sanacora et al., 2012）において提唱されている。

Clinical relevance

グルタミン酸作動性メカニズムは、てんかん、興奮毒性神経損傷、および精神疾患に関与しており、グルタミン酸受容体は薬物開発の活発な標的である。この項目は、シグナル伝達に関する参照資料としてこれらのメカニズムと仮説を記述するものであり、いかなる治療の診断、選択、または投与に関する助言を行うものではない。

Evidence & guidelines

グルタミン酸受容体の分類はIUPHARのコンセンサス命名法に従う。引用されているPharmacological Reviews（Traynelis et al., 2010）およびAnnual Review（Niswender & Conn, 2010）の論文は、ここで使用されている権威ある受容体記述を提供している。

History

アミノ酸は長い間、シグナル伝達分子というよりも代謝分子と見なされてきたが、グルタミン酸は20世紀後半に主要な興奮性神経伝達物質として確立された。NMDA受容体の特性評価と長期増強におけるその役割は、グルタミン酸を学習と記憶に結びつけ、興奮毒性の認識と精神疾患のグルタミン酸仮説は、その重要性を神経学と精神医学に拡大した。

Debates

グルタミン酸作動性機能不全は統合失調症にとってどれほど中心的か？

NMDA受容体拮抗薬の精神病様作用によって一部促されたグルタミン酸仮説は、ドーパミン作動性説明と競合し、また重複している。その正確な因果的役割と治療的意義は依然として調査中である。

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

なぜグルタミン酸は主要な興奮性神経伝達物質と呼ばれるのか？

グルタミン酸は、脳内のほとんどの速い興奮性シナプス伝達を駆動し、カチオン透過性のイオンチャネル型受容体を介して作用し、標的ニューロンを脱分極させ、GABAによって提供される抑制とバランスをとるためである。

興奮毒性とは何か？

興奮毒性とは、過剰なグルタミン酸受容体活性化、特にグルタミン酸がシナプスから適切に除去されない場合のNMDA受容体を介したカルシウム流入によって引き起こされるニューロンの損傷または死である。