発生毒性および生殖毒性学

発生毒性および生殖毒性学（DART）は、化学物質や薬剤への曝露が、配偶子から胚、胎児、出生後の成熟に至るまでの発生中の生物の生殖能力、妊娠、および発達にどのように害を及ぼすかを研究します。その決定的な洞察は、発生中の生物が成体とは質的に異なるという点です。曝露のタイミングは用量よりも重要となる場合があり、母親には無害な薬剤が子孫に永続的な変化をもたらす可能性があります。

Definition

発生毒性および生殖毒性学は、異種生体物質が、構造的奇形、成長遅延、機能的欠損、および死亡を含む、生殖および発生中の生物に及ぼす有害な影響を研究する学問であり、感受性は曝露時の発生段階に強く依存します。

Scope

このトピックは、催奇形性（構造的奇形）、機能的および行動的発生毒性、ならびに生殖能力および生殖への影響を扱います。感受性を支配する原則、特に感受性期間（critical windows）と発生段階への依存性、およびこの分野を確立した歴史的出来事について論じます。メカニズムとエビデンスを記述するものであり、妊娠特有の薬剤または曝露に関する助言の出典ではありません。

Core questions

• 発生中の曝露のタイミングが、その量よりも重要となることが多いのはなぜですか？
• 催奇形物質と、母親にのみ毒性を示す物質を区別するものは何ですか？
• 目に見える奇形を残さない曝露から、機能的および行動的欠損はどのように生じるのですか？
• ほとんどのデータが動物実験由来である場合、ヒトの発生リスクはどのように推測されるのですか？

Key concepts

• 催奇形物質
• 発生の感受性期間（critical (susceptible) window）
• 感受性の発生段階依存性
• 機能的および行動的発生毒性
• 母体毒性対発生毒性
• 生殖毒性（生殖能力、配偶子）

Key theories

ウィルソンの催奇形学原則

ジェームズ・ウィルソンは、催奇形物質に対する感受性は、受精卵の遺伝子型と曝露時の発生段階に依存すること、催奇形物質は発生中の細胞に特定のメカニズムを介して作用すること、および用量が増加するにつれて、無影響から奇形、そして死に至るまで、その発現の程度が増加するという基礎的な原則を明確にしました。

Mechanisms

器官形成期には、胚は特定の構造が形成される短い段階特異的な期間を通過します。その期間中の曝露はそれを妨害する可能性がありますが、同じ曝露がそれより早い時期または遅い時期であればほとんど影響を与えません。したがって、感受性は用量と同じくらい発生のタイミングに左右されます。メカニズムには、細胞増殖、移動、分化、およびプログラム細胞死の妨害、シグナル伝達経路の破壊、ならびに酸化的または血管損傷が含まれます。サリドマイドは典型的な例であり、四肢形成中の曝露のタイミングが、後に発生中の血管系および遺伝子制御への影響と関連付けられたメカニズムを介して、特徴的な四肢短縮欠損を引き起こしました。構造的奇形を超えて、発生神経毒性は、目に見える解剖学的欠陥を引き起こさない曝露であっても、永続的な機能的および行動的欠損を引き起こす可能性があります。

Clinical relevance

発生毒性および生殖毒性学は、受胎期および妊娠中の曝露の安全性がどのように評価され、伝達されるかの基礎となり、規制上の試験要件を形成します。この項目は教育的なものであり、発生リスクがどのように概念化され、評価されるかを記述するものであり、妊娠中の特定の薬剤の使用または回避に関するガイダンスを提供するものではありません。

Epidemiology

ヒトの先天性欠損症の少数のみが、特定された化学物質または薬剤の催奇形物質に起因するとされており、ほとんどは遺伝的、多因子性、または不明な原因によるものです。それにもかかわらず、集団研究は、鉛やメチル水銀などの発生神経毒性物質と測定可能な欠損との関連を示しており、低レベルの発生期曝露が神経発達上の負担に寄与するという懸念を裏付けています。

Evidence & guidelines

規制毒性学は、専用の発生毒性および生殖毒性試験を義務付けており、上市前および上市後に薬剤をスクリーニングするために標準化された動物試験プロトコルが使用されます。発生神経毒性のレビューは、ヒトおよび実験的エビデンスを統合し、ウィルソンの原則は、この分野で教えられている概念的枠組みであり続けています。

History

この分野は、1950年代後半から1960年代初頭のサリドマイド事件の後、具体化しました。この事件では、妊娠初期に服用された鎮静剤が数千件の四肢短縮欠損を引き起こし、薬剤が胎盤を通過して母親に害を与えることなく胚に害を与える可能性があるという認識を強制しました。ウィルソンによる1973年の催奇形学原則の成文化は、この分野に理論的基盤を与え、その後の研究は、構造的奇形からより微妙な機能的および行動的発生毒性へと注意を広げました。

Debates

現在の試験は発生神経毒性を検出するのに十分な感度がありますか？

批評家は、標準的な規制試験は、微妙で遅発性の神経行動学的影響よりも構造的奇形をよりよく捉えており、発生神経毒性物質が見過ごされていると主張しています。一方で、弱い観察的関連性を過度に解釈することに注意を促す意見もあります。

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

催奇形物質とは何ですか？

発生中の胚または胎児に構造的または機能的異常を引き起こす可能性のある薬剤（化学物質、薬物、感染症、または物理的要因）であり、その影響は曝露が発生する発達段階に大きく依存します。

発生毒性学において、曝露のタイミングが非常に重要なのはなぜですか？

器官は短い段階特異的な期間中に形成されるためです。特定の期間に影響を与える曝露は、その時に形成されている構造を破壊する可能性がありますが、その期間外の同じ曝露はほとんど、またはまったく影響を与えない場合があります。