生物学的同等性試験と評価

生物学的同等性試験は、2つの薬剤製品が同等の全身曝露をもたらすかどうか、したがって互換性があると見なせるかどうかを判断します。通常、クロスオーバーデザインを用いて試験製剤と参照製剤を比較し、統計的に同等性を判断します。曝露指標の比率に対する信頼区間が、事前に定義された範囲内に収まる必要があります。この論理は、ジェネリック医薬品の承認と製品の互換性の科学的基盤となっています。

Definition

生物学的同等性試験とは、試験製剤の吸収速度と吸収量が参照製剤と比べて、事前に定義された範囲内、通常は対数変換された曝露指標の比率に対する90%信頼区間が許容範囲内に収まることを要求することにより、それ以上は異ならないかを検証する比較薬物動態学的調査です。

Scope

この項目では、生物学的同等性試験の根拠、それが用いるクロスオーバー試験デザインと曝露指標、その結論を左右する2つの片側検定法と同等性区間の論理、および平均、集団、個別の生物学的同等性の区別について扱います。評価方法論は、生物薬剤学および規制科学における参照トピックとして扱われ、代替または処方ガイダンスとしては扱われません。

Core questions

• 2つの製品はいつ互換性があると宣言できますか？
• それらを比較するために、どのような曝露指標と試験デザインが使用されますか？
• 2つの片側検定法は、差異ではなく同等性をどのように確立しますか？
• 平均、集団、個別の生物学的同等性はどのように異なりますか？

Key concepts

• 試験製剤対参照製剤
• クロスオーバーデザイン
• 対数変換されたAUCとCmax
• 90%信頼区間と同等性限界
• 平均、集団、個別の生物学的同等性
• バイオウェイバーとバイオ医薬品分類システム

Key theories

2つの片側検定（TOST）同等性枠組み

同等性は、意味のある差異の2つの片側仮説が両方とも棄却された場合にのみ結論付けられます。これは、試験製剤と参照製剤の曝露比率に対する90%信頼区間が、事前に定義された同等性限界内に完全に収まることを要求することによって運用され、問題の焦点を差異の検出から類似性の実証へと再構築します。

Mechanisms

典型的な生物学的同等性試験では、同じ被験者に試験製剤と参照製剤をランダム化クロスオーバー方式で投与し、血漿中濃度を測定し、曝露指標を導出します。吸収量には濃度-時間曲線下面積（AUC）、吸収速度には最高血漿中濃度（Cmax）が用いられます。これらの指標は対数変換され、2つの片側検定法で解析されます。この方法は、試験製剤と参照製剤の幾何平均比に対する90%信頼区間が許容される同等性区間内に完全に収まる場合にのみ同等性を結論付けます。平均生物学的同等性は平均曝露量を比較します。集団および個別の生物学的同等性基準は、さらに変動性と被験者内での切り替え可能性を考慮しますが、平均生物学的同等性が依然として標準的なアプローチです。特定の高溶解性、高透過性薬物については、バイオ医薬品分類システムに基づいたバイオウェイバーの枠組みにより、in vitro溶出データでin vivo試験を代替することが可能です。

Clinical relevance

生物学的同等性評価は、先発医薬品のジェネリック医薬品への代替や、完全な臨床試験を繰り返すことなく製剤変更を承認するための科学的根拠となります。これは、互換性がどのように実証されるかを理解するための参照枠組みであり、製品レベルの証拠を特徴付けるものであり、個別の代替や投与量決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

規制上の生物学的同等性は、シュアーマンによって形式化された2つの片側検定法に依拠しており、対数変換された曝露比率に従来の同等性限界が適用されます。チェンらが個別の生物学的同等性基準の背後にある規制上の考慮事項を提示し、アミドンらが提唱したバイオ医薬品分類システムはバイオウェイバー政策の基礎となっています。ダビットらが12年間の米国承認データをレビューした結果、ジェネリック医薬品と先発医薬品間の観察された差異が参照製剤の周囲に密接に集中していることが示され、この枠組みの実用的な性能が実証されました。

History

名目上同一の製品でも吸収に差がある可能性への懸念が、20世紀後半に正式な生物学的同等性試験の創設を促しました。シュアーマンが1987年に発表した2つの片側検定法は、この分野に支配的な統計的手法をもたらし、問題の焦点を差異の検出から同等性の実証へと転換させました。その後、チェンらがレビューした集団および個別の生物学的同等性基準に関する議論は、平均生物学的同等性の基準を洗練させましたが、それに取って代わるものではありませんでした。そして、バイオ医薬品分類システムは後に適切な薬剤に対するバイオウェイバーを可能にしました。

Debates

平均生物学的同等性で十分か、それとも個別の基準が必要か？

平均生物学的同等性は平均曝露量を比較しますが、被験者内での切り替え可能性や変動性の違いに直接対処するものではありません。これらの側面を捉えるために個別および集団生物学的同等性基準が提案されましたが、これらは複雑さを増すものであり、平均生物学的同等性の基準に取って代わるものではありませんでした。

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

2つの製品が生物学的に同等であるとはどういう意味ですか？

それは、それらの吸収速度と吸収量が十分に類似しており、曝露指標の比率に対する信頼区間が事前に定義された同等性限界内に収まることを意味し、同等の全身曝露をもたらすという結論を支持します。

生物学的同等性データはなぜ対数変換され、2つの片側検定で解析されるのですか？

曝露指標は乗法的であり、ほぼ対数正規分布に従うため、対数変換は解析を安定させます。また、2つの片側検定法は、単に差異を検出するのではなく、限界内での同等性を実証するように設計されています。