対立遺伝子頻度スペクトルとサイト頻度スペクトル

対立遺伝子（またはサイト）頻度スペクトルは、サンプルにおける変異頻度の分布であり、1コピー、2コピー、といったようにサンプル全体で存在する対立遺伝子を持つ可変サイトの数を数えます。集団の歴史と自然選択はそれぞれこの分布に特徴的な痕跡を残すため、このスペクトルは集団遺伝学データの中で最も情報量の多い要約の一つです。

Definition

サイト頻度スペクトルは、サンプル中のすべての可変サイトにおける、派生（またはマイナー）対立遺伝子のカウントの分布です。同等に、これはサンプル中の各可能な対立遺伝子頻度を持つサイトの数を表にまとめたものです。

Scope

この項目では、折り畳み型および非折り畳み型頻度スペクトルの定義、中立モデル下でのその期待値、および集団統計学的推論と選択推論のターゲットとしてのその使用について扱います。これは方法論的なトピックであり、特定の変異頻度の臨床的解釈を提供するものではありません。

Core questions

• 配列のサンプルについて、頻度スペクトルはどのように定義されますか？
• 中立で一定サイズの集団の下で、スペクトルはどのように見えますか？
• 個体数増加、ボトルネック、および選択はスペクトルをどのように歪めますか？
• スペクトルは集団統計学的モデルを適合させるためにどのように使用されますか？

Key concepts

• 折り畳み型 vs 非折り畳み型スペクトル
• 派生対立遺伝子と祖先対立遺伝子
• 稀な変異の過剰
• TajimaのD
• 集団統計学的推論
• 個体数増加が稀な変異に与える影響

Key theories

頻度スペクトルの合体理論的期待値

標準的な中立合体理論の下では、派生対立遺伝子がi回存在するサイトの期待数は1/iに比例し、稀な変異の典型的な過剰をもたらします。TajimaのDなどの統計量によって要約されるこの期待値からの逸脱は、集団統計学的変化や選択を検出するために使用されます。

Mechanisms

各分離サイトは、そのサンプル対立遺伝子カウントをスペクトルに寄与します。中立な合体理論の下では、期待されるスペクトルは稀な変異に大きく偏っており、集団統計学的イベントはそれを予測可能に再形成します。最近の個体数増加は非常に稀な変異の数を膨らませる一方、ボトルネックはそれらを減少させます。選択もまたスペクトルを局所的にシフトさせます。推論方法は、観察されたスペクトルをその期待値に合わせることによって、集団統計学的モデルまたは選択モデルを適合させます。大規模サンプルのディープシーケンシングは、最近の急速なヒト個体数増加と一致する稀なコーディング変異の豊富さを示しています。

Clinical relevance

頻度スペクトルは、臨床ゲノミクスで変異をフィルタリングする際に使用される対立遺伝子頻度閾値の根底にあります。なぜなら、参照集団における変異の希少性は、その潜在的な重要性を評価する方法の一部だからです。この項目は、集団レベルでの頻度分布を説明するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

スペクトルの中立的な期待値は、合体理論およびTajimaの検定統計量に由来します。一方、ヒトエクソームの経験的調査と集団統計学的推論フレームワークは、観察されたスペクトルがどのように集団の歴史を再構築し、稀な変異の負担を特徴づけるために使用されるかを示しています。

History

頻度スペクトルは、多型データのコンパクトな要約として拡散理論と合体理論から生まれました。ゲノムおよびエクソーム規模のシーケンシングにより、それは実用的な推論ターゲットとなり、2010年代初頭の大規模なヒトサンプルの分析では、スペクトルを使用して最近の爆発的な成長とそれに伴う稀な変異の過剰が実証されました。

Key figures

• Fumio Tajima
• Simon Gravel
• Laurent Excoffier
• Carlos Bustamante

Seminal works

• tajima-1989
• gravel-2011
• tennessen-2012

Frequently asked questions

折り畳み型スペクトルと非折り畳み型スペクトルの違いは何ですか？

非折り畳み型スペクトルは、派生対立遺伝子を祖先対立遺伝子と区別します。これには、どの対立遺伝子が祖先であるかを知る必要があります。祖先状態が不明な場合に使用される折り畳み型スペクトルは、代わりにマイナー対立遺伝子カウントを集計します。

なぜ頻度スペクトルは非常に多くの稀な変異を示すのですか？

単純な中立モデルの下でも稀な変異が優勢であると予想され、最近のヒト個体数増加はこれをさらに増幅させ、大規模サンプルにおいて非常に稀な変異の大きな過剰を生み出しています。