アゴニズム、アンタゴニズム、および部分アゴニズム

同じ受容体に結合する薬物は、反対の作用を示すことがあります。アゴニストは受容体を活性化して反応を引き起こし、アンタゴニストは活性化せずに結合し、アゴニストの作用を阻害します。部分アゴニストは受容体を活性化しますが、完全に占有しても最大以下の反応しか生じません。これらの分類は、インバースアゴニズムとともに、薬物が受容体活性に結合することで何をもたらすかによって薬物を分類します。

Definition

アゴニストは受容体に結合して活性化し、反応を引き起こします。アンタゴニストは活性化せずに結合し、アゴニストの効果を減少させます。部分アゴニストは受容体に結合して活性化しますが、最大以下の効果しか生じません。インバースアゴニストは、構成的（アゴニスト非依存的）受容体活性をベースライン以下に減少させます。

Scope

このトピックでは、完全アゴニズム、部分アゴニズム、インバースアゴニズム、競合的および非競合的アンタゴニズムを定義し、親和性と有効性の観点からそれぞれの分子基盤を説明し、用量反応曲線上でどのように現れるかを概説します。これは参照および教育目的のエントリーであり、特定の薬剤や治療法を推奨するものではありません。

Core questions

• 分子レベルでアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストを区別するものは何ですか？
• 競合的アンタゴニズムと非競合的アンタゴニズム（および可逆的対不可逆的）はどのように異なりますか？
• 部分アゴニストは、完全アゴニストの存在下でなぜアンタゴニストとして作用できるのですか？
• インバースアゴニストとは何ですか、そしてそれは構成的受容体活性について何を意味しますか？

Key concepts

• 完全アゴニスト
• 部分アゴニスト
• アンタゴニスト（競合的および非競合的）
• 可逆的対不可逆的アンタゴニズム
• インバースアゴニストと構成的活性
• 克服可能な対克服不能な遮断
• バイアスアゴニズム（機能的選択性）
• Schild解析

Key theories

二状態（および拡張）受容体モデル

受容体は不活性型と活性型のコンフォメーション間の平衡状態で存在するとモデル化されています。アゴニストは活性型を優先的に結合して安定化させ、アンタゴニストは平衡をシフトさせずに結合し、部分アゴニストは不完全にシフトさせ、インバースアゴニストは不活性型を安定化させ、構成的活性への影響を含むリガンド有効性の全スペクトルを説明します。

アゴニズムの操作的分類

BlackとLeffの操作的モデルは、親和性とトランスデューサー（有効性）項を介してアゴニストの挙動を表現します。これにより、完全アゴニズム、部分アゴニズム、およびアンタゴニズムは、厳密に分離されたカテゴリーではなく、有効性値の連続体として現れます。

Mechanisms

受容体におけるリガンドは、有効性において異なります。完全アゴニストは高い有効性を持ち、活性型受容体コンフォメーションを安定化させ、最大の組織反応を生じさせます。部分アゴニストは中程度の有効性を持ち、完全に占有しても最大の反応を生じさせることはできません。そのため、完全アゴニストの存在下では、全体的な効果を低下させ、部分アンタゴニストとして作用します。競合的アンタゴニストは同じ部位に可逆的に結合し、有効性はゼロであり、アゴニストの濃度反応曲線を右にシフトさせ、克服可能な方法で作用します（Schild解析の基礎）。非競合的または不可逆的アンタゴニストは、最大反応を抑制します。インバースアゴニストは、受容体活性を構成的ベースライン以下に減少させます。リガンドが一部の下流経路（例えば、Gタンパク質シグナル伝達とアレスチンシグナル伝達）を他よりも活性化するバイアスアゴニズムの認識は、単純なアゴニスト-アンタゴニストの二分法を洗練させました。これらの用語の標準化された定義は、国際薬理学命名法によって維持されています。

Clinical relevance

薬物をアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、またはインバースアゴニストとして分類することは、内因性シグナル伝達と比較して標的の活性をどのように変化させるか、例えば、天然のメディエーターを模倣するのか、阻害するのか、部分的に代替するのかを説明します。このエントリーは概念的かつ教育的なものであり、そのような薬物の選択や投与に関するガイダンスを提供するものではありません。

Evidence & guidelines

IUPHAR受容体命名および薬物分類委員会は、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、およびアンタゴニスト、ならびにアンタゴニスト効力解析（pA2など）で使用される記号を定義し、受容体における薬物作用を分類するための標準化された用語を提供しています。

History

1950年代のAriens（内在活性）とStephenson（有効性）は、完全アゴニストと部分アゴニスト、およびアンタゴニストを区別するための概念的基礎を提供しました。Schildは競合的アンタゴニズムの定量的解析を開発し、Blackの受容体アンタゴニストに関する研究は、選択的遮断の治療的重要性を示しました。その後の構成的受容体活性の発見はインバースアゴニズムを導入し、Lefkowitzとその同僚によるアレスチン依存性シグナル伝達の研究は、バイアスアゴニズムを分類のさらなる洗練として確立しました。

Debates

バイアスアゴニズムはどれほど現実的で有用か？

リガンドは、同じ受容体で一部の下流経路を他よりも優先的に活性化することができ、望ましい効果と望ましくない効果を分離する経路を示唆していますが、バイアスを堅牢に定量化し、予測可能な結果に変換することは、方法論的に議論の余地があります。

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

部分アゴニストはどのようにしてアンタゴニストとしても作用できるのですか？

部分アゴニストは受容体を占有しますが、最大以下の効果しか生じないため、同じ部位をめぐって完全アゴニストと競合します。完全アゴニストの存在下では、全体的な反応を低下させるため、それ自体で何らかの効果を生じさせながらも、機能的にはアンタゴニストとして作用します。

インバースアゴニストとは何ですか？

インバースアゴニストは、ある程度のベースライン（構成的）活性を持つ受容体に結合し、その活性を安静時レベル以下に減少させます。これにより、アゴニストの作用を単に阻害するのではなく、アゴニストとは逆方向の効果を生じさせます。