部分アゴニスト、効力、および内在活性

部分アゴニストは、受容体を活性化するリガンドですが、完全に占有されても、システム最大よりも小さい応答しか生じません。部分アゴニストは、効力の連続体において完全アゴニストとアンタゴニストの間に位置し、歴史的にはその内在活性（最大効果と完全アゴニストの最大効果の比）によって記述されていました。特徴的なのは、完全アゴニストが存在する場合、部分アゴニストは全体的な応答を減少させることができ、機能的アンタゴニストとして振る舞うことです。

Definition

部分アゴニストは、受容体占有が完全であっても、達成可能な最大応答がシステム最大を下回るリガンドであり、これは正ではあるものの完全アゴニストよりも低い内在効力を反映しています。内在活性は、歴史的にリガンドの最大効果と参照完全アゴニストの最大効果の比として表現されていました。

Scope

このトピックでは、部分アゴニストの定義、内在活性の古典的概念、効力の現代的パラメーター、および部分アゴニストの二重アゴニスト-アンタゴニスト挙動について扱います。これは薬力学における方法論的参照であり、薬剤の選択や投与量については扱いません。

Core questions

• 部分アゴニストは完全アゴニストやアンタゴニストとどのように区別されますか？
• 古典的な「内在活性」と現代の「効力」の概念はどのように異なりますか？
• 部分アゴニストは、完全アゴニストが存在する場合に、なぜ応答を減少させることができるのですか？
• 受容体予備能は、リガンドが完全アゴニストとして見えるか部分アゴニストとして見えるかにどのように影響しますか？

Key concepts

• 内在活性
• 内在効力
• 最大効果のサブ最大値 / シーリング効果
• 機能的アンタゴニストとしての部分アゴニスト
• 効力連続体
• システム依存性（予備能）

Key theories

効力と内在活性

Ariënsの内在活性（最大効果をスケーリングする比例項）とStephensonの効力（薬物-受容体複合体の特性）は、部分アゴニズムを段階的な特性として再定義しました。現代の使用法では、効力を完全アゴニストから逆アゴニストまでの連続体上にリガンドを配置するパラメーターとして扱います。

操作（Black-Leff）モデル

部分アゴニストを中間的なトランスデューサー比を持つものとして表現するため、その濃度-応答曲線は、完全占有であっても組織の最大値以下で飽和します。

Mechanisms

部分アゴニストは受容体に結合して活性化しますが、完全アゴニストよりも効果的に活性状態を安定化させないため、活性コンフォメーションにある受容体の割合、ひいては最大応答が低くなります。飽和濃度であっても応答がシステム最大を下回る上限に達するため、部分アゴニストは完全アゴニストを完全に代替することはできません。完全アゴニストも存在し、受容体が制限されている場合、部分アゴニストは占有をめぐって競合し、高効力結合を低効力結合に置き換えることで、正味の応答を低下させます。これがその機能的（見かけの）拮抗作用の根拠となります。特定のリガンドが完全アゴニストとして振る舞うか部分アゴニストとして振る舞うかは、組織の受容体予備能にも依存します。高度に増幅されたシステムでは、中程度の効力を持つリガンドはほぼ完全アゴニストのように見えるかもしれませんが、予備能がほとんどないシステムでは、同じリガンドは明らかに部分アゴニストとして見えます。

Clinical relevance

部分アゴニズムは、いくつかの重要な薬物クラスの挙動の根底にあり、効果の上限や、内因性アゴニストの既存レベルに応じて応答を刺激または抑制する能力といった特徴的な特性を説明します。この項目は、部分アゴニストの作用がどのように定義され、定量化されるかに関する参照資料であり、個別の治療や投与量の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

ここで使用されている部分アゴニスト、効力、および内在活性という用語は、定量的薬理学における用語と記号に関するIUPHARの推奨事項に従っています。

History

アゴニストが生成できる最大効果が異なるという考えは、Ariëns（1954）の内在活性の概念とStephenson（1956）の効力の概念から生まれ、受容体活性化の強さと結合親和性を区別しました。BlackとLeff（1983）の操作モデルは、後に部分アゴニズムを中間効力パラメーターとして定量的な形で与え、その後の受容体状態モデルは、それを活性コンフォメーションで安定化された受容体の割合と関連付けました。

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

部分アゴニストの効果に「上限」があるのはなぜですか？

その内在効力が完全アゴニストよりも低いため、受容体システムを最大まで駆動することができず、すべての受容体が占有されても応答はシステム最大以下で頭打ちになります。

同じ薬物がアゴニストとアンタゴニストの両方として作用するのはなぜですか？

部分アゴニストは単独ではサブ最大の応答を生じます。完全アゴニストも存在する場合、部分アゴニストは受容体をめぐって競合し、全体的な応答を低下させるため、その状況では機能的アンタゴニストとして振る舞います。