アゴニズム、アンタゴニズム、およびエフィカシー
アゴニズム、アンタゴニズム、およびエフィカシーは、薬物が受容体に結合した後に何をするかを記述する中核的な概念です。アフィニティーはリガンドが結合するかどうかを決定し、エフィカシーは次に何が起こるかを決定します。すなわち、結合が受容体を活性化するか（アゴニズム）、部分的に活性化するか（部分アゴニズム）、他のリガンドの作用を阻害するか（アンタゴニズム）、または構成的活性を抑制するか（インバースアゴニズム）を決定します。この分野では、薬理学が受容体における薬物作用を分類するために使用する用語と定量的枠組みを収集しています。
Definition
アゴニズムとは、受容体を活性化して応答を生み出すリガンドの特性であり、アンタゴニズムとは、受容体を活性化することなく占有または修飾し、それによってアゴニストの効果を減少させるリガンドの特性です。そして、エフィカシーとは、結合したリガンドが受容体の挙動を変化させる能力を定量化するパラメーターであり、アゴニスト（正のエフィカシー）を中性アンタゴニスト（ゼロのエフィカシー）およびインバースアゴニスト（負のエフィカシー）と区別します。
Scope
この分野は、完全アゴニストと部分アゴニスト、競合的およびその他のアンタゴニスト、構成的に活性な受容体に作用するインバースアゴニスト、そして単一の受容体が異なるシグナル伝達結果（バイアスアゴニズム）を導き出す可能性があるという現代の認識といった、受容体介在性薬物作用のスペクトル全体にわたって読者を導きます。これは薬力学における概念的および方法論的な参照であり、薬物選択や投与量のガイドではありません。
Sub-topics
Core questions
- 薬物と受容体の相互作用を記述する上で、アフィニティーとエフィカシーを区別するものは何ですか？
- アゴニスト、アンタゴニスト、およびインバースアゴニストは、単一のエフィカシー連続体上でどのように分類されますか？
- オペレーショナルモデルは、観察された応答を根底にあるアゴニスト濃度-効果関係とどのように関連付けますか？
- 同じ受容体が、どのリガンドがそれを活性化するかによって異なる応答を生み出すのはなぜですか？
Key concepts
- アフィニティー対エフィカシー
- 内在活性
- 完全アゴニスト
- 部分アゴニスト
- 競合的アンタゴニスト
- インバースアゴニスト
- 構成的（基礎的）受容体活性
- バイアスアゴニズム / 機能的選択性
- スペア受容体と受容体予備
Key theories
- アゴニズムのオペレーショナル（Black-Leff）モデル
- 観察された組織応答を、アフィニティー定数とエフィカシー項（トランスデューサー比）を介してアゴニスト濃度と関連付け、薬物固有の特性をシステム依存性因子から分離し、アゴニストを比較するための定量的基礎を提供します。
- アフィニティー-エフィカシーの区別
- 結合（アフィニティー）と結合の結果（エフィカシー）を論理的に別個のパラメーターとして扱い、類似のアフィニティーを持つリガンドが、生み出す応答において大きく異なることを可能にします。
Mechanisms
受容体における薬物作用は、慣習的に2つのステップに分解されます。1つはアフィニティーによって決定される結合であり、もう1つは結合によって引き起こされる受容体状態の変化であり、これはエフィカシーによって決定されます。完全アゴニストはシステムが与えることができる最大の応答を生み出し、部分アゴニストは完全占有下でも最大以下の応答を生み出します。中性アンタゴニストは受容体活性を変化させることなく結合し、アゴニストを阻害します。そして、インバースアゴニストは、リガンドが結合していない（構成的な）ベースラインよりも受容体シグナル伝達を減少させます。BlackとLeffのオペレーショナルモデルは、観察された応答がエフィカシー項を介して占有とどのように関連するかを形式化し、その後の研究では、リガンドが異なる活性コンフォメーションを安定化させることができるため、エフィカシーは単一の数値ではなく、受容体が結合するいくつかの経路間で異なる可能性があることが認識されました。
Clinical relevance
これらの概念は、多くの種類の医薬品の作用がどのように記述されるかの基礎となります。受容体アゴニスト、ブロッカー、部分アゴニストは薬理学全体にわたって登場し、部分アゴニストが完全アゴニストの存在下で機能的アンタゴニストとして振る舞う理由などの観察を説明します。この分野は、薬物分類とメカニズムを理解するための参考資料であり、薬物作用がどのように概念化されるかを記述するものであり、個々の処方や投与量決定の基礎となるものではありません。
Evidence & guidelines
この分野の用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、エフィカシー、および関連する記号を文献全体で一貫して使用するために定義する、国際基礎臨床薬理学連合（IUPHAR）委員会の受容体命名法および定量的薬理学に関する推奨事項に従っています。
History
アゴニズムとアンタゴニズムの語彙は、20世紀初頭の受容体理論と占有モデルから発展し、世紀半ばのアフィニティーとエフィカシーの区別によって明確化され、1983年のBlackとLeffのオペレーショナルモデルによって明確な定量的基盤が確立されました。構成的受容体活性とインバースアゴニズムの発見、そしてその後のリガンドバイアスシグナル伝達の発見は、単純なアゴニスト-アンタゴニスト二分法を超えて枠組みを徐々に拡大しました。
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- アフィニティーとエフィカシーの違いは何ですか？
- アフィニティーはリガンドが受容体にどれだけ強く結合するかを記述し、エフィカシーは結合したリガンドが受容体の活性に何をするかを記述します。2つの薬物は同等によく結合する可能性がありますが、エフィカシーが異なるため、一方はアゴニストとして作用し、もう一方はアンタゴニストとして作用します。
- アンタゴニストはインバースアゴニストと同じですか？
- いいえ。中性アンタゴニストは受容体活性を変化させることなく結合し、単にアゴニストを阻害するのに対し、インバースアゴニストは受容体シグナル伝達をそのベースラインレベル以下に積極的に減少させます。これは、受容体が構成的活性を持つ場合にのみ重要となります。