Compromissione renale ed epatica nella sicurezza dei farmaci

La compromissione renale ed epatica nella sicurezza dei farmaci affronta come la ridotta funzionalità renale o epatica modifichi il profilo di rischio di un medicinale. Poiché reni e fegato sono le principali vie di eliminazione e metabolizzazione dei farmaci nell'organismo, la loro compromissione può causare l'accumulo di farmaci o dei loro metaboliti attivi, aumentando il rischio di tossicità dose-correlata e rendendo la funzionalità d'organo uno dei fattori di rischio fisiologici centrali nella farmacovigilanza.

Definition

La compromissione renale ed epatica nella sicurezza dei farmaci si riferisce al rischio aumentato di reazioni avverse ai farmaci che insorge quando la ridotta funzionalità renale o epatica diminuisce l'eliminazione o il metabolismo di un farmaco o dei suoi metaboliti attivi, portando a un'esposizione più elevata o più prolungata del previsto.

Scope

L'argomento tratta di come le malattie renali ed epatiche alterino la clearance e l'esposizione ai farmaci, delle misure utilizzate per valutare la funzionalità d'organo come il tasso di filtrazione glomerulare stimato, e della particolare preoccupazione per il danno epatico indotto da farmaci. Si tratta di una descrizione del perché la compromissione della funzionalità d'organo modifichi il rischio dei farmaci; non fornisce formule di aggiustamento del dosaggio o indicazioni prescrittive individualizzate.

Core questions

• Come la ridotta funzionalità renale ed epatica modifica l'esposizione e la tossicità dei farmaci?
• Come viene quantificata la funzionalità d'organo ai fini della valutazione della capacità di gestione dei farmaci?
• Perché i farmaci a clearance renale e i loro metaboliti attivi si accumulano nella malattia renale?
• Cos'è il danno epatico indotto da farmaci e perché è importante nella sicurezza dei farmaci?

Key concepts

• Clearance renale e velocità di filtrazione glomerulare
• eGFR stimato (eGFR) e clearance della creatinina
• Metabolismo epatico ed effetto di primo passaggio
• Accumulo di metaboliti attivi e tossici
• Legame proteico e frazione libera del farmaco alterata
• Danno epatico indotto da farmaci (DILI)
• Classificazione di Child-Pugh della funzionalità epatica
• Farmaci a indice terapeutico stretto

Mechanisms

L'eliminazione compromessa aumenta l'esposizione ai farmaci attraverso due vie principali. Quando i reni falliscono, i farmaci e i metaboliti attivi che dipendono dall'escrezione renale vengono eliminati più lentamente e si accumulano; la stima del tasso di filtrazione glomerulare fornisce una misura quantitativa di questa ridotta capacità di clearance (Levey et al., 2009). Quando il fegato è malato, la ridotta attività degli enzimi metabolici, il flusso sanguigno epatico alterato e lo shunt portosistemico possono ridurre l'estrazione di primo passaggio e rallentare la biotrasformazione, aumentando nuovamente l'esposizione; la ridotta sintesi di proteine leganti e di fattori della coagulazione altera ulteriormente la frazione libera del farmaco e il rischio di sanguinamento. Oltre alla clearance compromessa, il fegato è esso stesso un bersaglio di danno: il danno epatico indotto da farmaci è una grave preoccupazione per la sicurezza e una ragione principale per cui i farmaci vengono limitati o ritirati (Navarro & Senior, 2006). L'età spesso aggrava questi effetti, poiché la funzionalità d'organo diminuisce con l'età (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

La compromissione d'organo è un contributore ricorrente alle reazioni avverse dose-correlate e ai ricoveri ospedalieri correlati ai farmaci (Pirmohamed et al., 2004), e il danno epatico indotto da farmaci è tra i segnali di sicurezza dei farmaci più gravi riscontrati nello sviluppo e nella sorveglianza (Navarro & Senior, 2006). Questa voce spiega perché la ridotta funzionalità renale o epatica aumenta il rischio e come viene valutata la funzionalità; è descrittiva e non specifica aggiustamenti di dosaggio o trattamenti per pazienti individuali.

Epidemiology

La ridotta funzionalità d'organo è comune nei pazienti anziani e cronicamente malati, gli stessi gruppi con il più alto carico di reazioni avverse, e studi prospettici identificano la clearance compromessa tra i contributori ai ricoveri correlati ai farmaci (Pirmohamed et al., 2004). Il danno epatico indotto da farmaci è individualmente raro per la maggior parte dei farmaci, ma collettivamente importante a causa della sua gravità e della sua prominenza come causa di ritiro dei farmaci (Navarro & Senior, 2006).

History

Il riconoscimento che le malattie renali ed epatiche modificano la gestione dei farmaci si è sviluppato parallelamente alla farmacocinetica clinica, poiché misure quantitative della funzionalità renale (stime basate sulla creatinina della filtrazione glomerulare) e della riserva epatica (la classificazione di Child-Pugh) sono state adottate per valutare la capacità di eliminazione. Equazioni come la stima CKD-EPI hanno affinato la valutazione della funzionalità renale utilizzata in questo contesto (Levey et al., 2009), mentre lo studio sistematico del danno epatico indotto da farmaci ha stabilito l'epatotossicità come un problema di sicurezza dei farmaci definente (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Quanto bene le equazioni di stima catturano la vera capacità di gestione dei farmaci?

Il GFR stimato e i punteggi di Child-Pugh sono surrogati pratici della capacità di eliminazione, ma non sono stati progettati principalmente per il dosaggio dei farmaci e possono riflettere imperfettamente la vera clearance di un individuo, il che è una discussione metodologica in corso.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Perché la malattia renale o epatica rende i farmaci più rischiosi?

Reni e fegato sono gli organi principali che eliminano i farmaci dall'organismo; quando funzionano male, i farmaci e i loro prodotti di degradazione attivi possono accumularsi a livelli più elevati, aumentando la probabilità di effetti collaterali dose-correlati.

Cos'è il danno epatico indotto da farmaci?

È un danno epatico causato da un medicinale o dai suoi metaboliti. È una preoccupazione importante per la sicurezza dei farmaci perché può essere grave ed è una causa frequente di restrizione o ritiro dei farmaci.