Farmacocinetica alterata nelle malattie (insufficienza renale/epatica)

L'insufficienza renale ed epatica sono le due disfunzioni d'organo che più prevedibilmente alterano la farmacocinetica dei farmaci. Poiché rene e fegato rappresentano le principali vie di eliminazione dei farmaci e dei loro metaboliti, una riduzione della funzionalità renale o epatica riduce la clearance, prolunga l'emivita e può aumentare l'esposizione al farmaco; la disfunzione d'organo modifica inoltre la distribuzione e il metabolismo dei farmaci attraverso effetti secondari sul legame proteico, sull'equilibrio idrico e sul flusso ematico.

Definition

La farmacocinetica alterata nelle malattie indica le modificazioni sistematiche dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'eliminazione dei farmaci prodotte dalla disfunzione d'organo — principalmente insufficienza renale ed epatica — che riducono la clearance e modificano l'esposizione al farmaco rispetto a soggetti con funzionalità d'organo normale.

Scope

Questo argomento tratta le modificazioni dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'eliminazione dei farmaci in presenza di funzionalità renale ed epatica compromessa: riduzione della clearance renale dei farmaci e dei metaboliti attivi; riduzione del metabolismo epatico e alterazione dell'estrazione al primo passaggio; effetti indiretti della malattia d'organo sul legame alle proteine plasmatiche, sul volume di distribuzione e sull'espressione di trasportatori ed enzimi. Si tratta di una voce meccanicistica di riferimento e non fornisce regole posologiche.

Core questions

• In che modo la riduzione della funzionalità renale modifica la clearance dei farmaci eliminati per via renale e dei loro metaboliti?
• Come altera l'insufficienza epatica il metabolismo dei farmaci e l'estrazione al primo passaggio?
• Come modificano le malattie d'organo il legame proteico e il volume di distribuzione?
• Perché l'effetto della disfunzione è più pronunciato per alcuni farmaci che per altri?

Key concepts

• Clearance renale e filtrazione glomerulare
• Clearance epatica e rapporto di estrazione
• Metabolismo al primo passaggio
• Accumulo di metaboliti attivi e tossici
• Variazioni del legame alle proteine plasmatiche
• Variazioni del volume di distribuzione
• Prolungamento dell'emivita

Mechanisms

Il rene elimina molti farmaci e metaboliti idrosolubili attraverso la filtrazione glomerulare e il trasporto tubulare; una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare abbassa la clearance renale e può favorire l'accumulo di metaboliti attivi o tossici (Hartmann et al., 2010). Il fegato elimina i farmaci attraverso il metabolismo e l'escrezione biliare; l'insufficienza epatica riduce la capacità degli enzimi metabolizzanti e, abbassando il flusso ematico portale e alterando l'architettura sinusoidale, modifica l'estrazione al primo passaggio cosicché la biodisponibilità orale dei farmaci ad alta estrazione può aumentare (Verbeeck, 2008). Entrambe le condizioni alterano inoltre le concentrazioni proteiche plasmatiche e il legame, modificano l'equilibrio idrico e il volume di distribuzione, e possono modulare l'espressione di enzimi metabolizzanti e trasportatori; le variazioni dell'esposizione riflettono pertanto una combinazione di clearance ridotta e distribuzione alterata (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

L'insufficienza renale ed epatica sono tra le cause più frequenti per cui l'esposizione a un farmaco differisce da quella dell'adulto tipico, rendendole centrali per la valutazione delle evidenze e per i requisiti normativi degli studi in popolazioni con disfunzione d'organo. Questa voce illustra le modificazioni della disposizione a scopo di riferimento ed educativo; descrive i meccanismi e non costituisce la base per decisioni posologiche o terapeutiche individuali.

Evidence & guidelines

Le basi di conoscenza in questo ambito derivano da revisioni di farmacologia clinica della disposizione in presenza di disfunzione d'organo. Le autorità regolatorie richiedono e forniscono indicazioni per studi farmacocinetici dedicati in pazienti con insufficienza renale ed epatica durante lo sviluppo dei farmaci, caratterizzando le variazioni dell'esposizione indotte dalla disfunzione per ogni singolo farmaco.

History

A partire dagli anni Settanta, la farmacologia clinica ha stabilito che l'insufficienza d'organo altera sistematicamente la gestione dei farmaci, documentando il metabolismo epatico al primo passaggio nelle malattie epatiche e l'eliminazione renale nell'insufficienza renale come meccanismi principali. Questo corpus di conoscenze costituisce il fondamento dell'attuale prassi di caratterizzare i farmaci in condizioni di insufficienza renale ed epatica.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Perché l'insufficienza renale o epatica aumenta l'esposizione a un farmaco?

Questi organi sono le principali vie di eliminazione dei farmaci; quando la loro funzione si riduce, la clearance diminuisce e l'emivita si prolunga, cosicché una determinata dose produce concentrazioni del farmaco più elevate e più durature.

La disfunzione d'organo influisce allo stesso modo su tutti i farmaci?

No. L'effetto è più marcato per i farmaci che dipendono principalmente dall'organo compromesso per la loro eliminazione, ed è minore per i farmaci eliminati prevalentemente dall'altro organo o attraverso vie non interessate dalla malattia.