Recettori nucleari ed effetti trascrizionali genici

I recettori nucleari sono proteine intracellulari che agiscono come fattori di trascrizione attivati da ligandi: quando un messaggero lipofilo, come uno steroide, un ormone tiroideo o un ligando derivato da vitamine, si lega ad essi, essi modificano la trascrizione di geni specifici. I farmaci che bersagliano i recettori nucleari, pertanto, agiscono alterando le proteine che una cellula produce. Poiché il loro effetto dipende dalla sintesi di nuove proteine, questi farmaci agiscono tipicamente lentamente, nell'arco di ore o giorni, in contrasto con l'azione rapida dei farmaci che agiscono su canali e recettori di segnalazione.

Definition

Un recettore nucleare è un fattore di trascrizione intracellulare attivato da ligando; l'azione del farmaco attraverso i recettori nucleari è l'alterazione della trascrizione genica bersaglio che segue il legame di un farmaco a tale recettore e la modifica della sua interazione con il DNA e i coregolatori trascrizionali.

Scope

Questo argomento tratta di come i farmaci agiscono attraverso i recettori nucleari: il legame del ligando a recettori intracellulari, il conseguente reclutamento di coattivatori o corepressori sugli elementi di risposta del DNA e il conseguente cambiamento nella trascrizione genica. Tratta la farmacologia dei recettori nucleari come meccanismo molecolare di azione del farmaco a scopo di riferimento e non fornisce indicazioni cliniche su alcun farmaco diretto ai recettori nucleari.

Core questions

• A quale recettore nucleare si lega il farmaco, ed è un recettore steroideo, tiroideo o un recettore orfano adottato?
• Il legame del ligando recluta coattivatori (attivando la trascrizione) o corepressori (sopprimendola)?
• Quali elementi di risposta e geni bersaglio vengono regolati di conseguenza?
• Perché la necessità di nuova sintesi proteica rende l'effetto lento nell'insorgenza e nella cessazione?

Key concepts

• Fattore di trascrizione attivato da ligando
• Elemento di risposta ormonale
• Reclutamento di coattivatori e corepressori
• Recettori degli ormoni steroidei
• Recettori orfani adottati
• Azione genomica (trascrizionale)
• Insorgenza e cessazione ritardate dell'effetto

Mechanisms

I recettori nucleari condividono una struttura modulare con un dominio di legame per il ligando e un dominio di legame per il DNA. Un ligando lipofilo attraversa la membrana cellulare e si lega al dominio di legame per il ligando del recettore, modificandone la conformazione. Il recettore attivato si lega a sequenze di DNA specifiche (elementi di risposta) sui geni bersaglio e recluta complessi coattivatori o corepressori, che rimodellano la cromatina e attivano l'apparato trascrizionale per aumentare o diminuire la trascrizione di quei geni. La trascrizione alterata modifica il corredo proteico cellulare, producendo l'effetto farmacologico. Poiché ciò dipende dalla trascrizione e dalla traduzione, la risposta si sviluppa nell'arco di ore o giorni e persiste dopo la scomparsa del farmaco finché le proteine interessate non vengono degradate — una caratteristica distintiva dell'azione genomica dei farmaci rispetto agli effetti rapidi dei farmaci che agiscono su canali e recettori di superficie (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

I farmaci diretti ai recettori nucleari includono classi importanti che agiscono attraverso recettori steroidei, tiroidei e correlati, e la loro azione lenta e dipendente dalla trascrizione spiega sia la loro insorgenza ritardata sia i loro effetti persistenti. Sapere che il meccanismo è trascrizionale aiuta a spiegare perché benefici ed effetti avversi possono richiedere tempo per manifestarsi. Questo argomento descrive la base molecolare dei farmaci diretti ai recettori nucleari a scopo di riferimento ed educativo e non fornisce raccomandazioni su dosaggio o trattamento.

Evidence & guidelines

La struttura e la classificazione della superfamiglia dei recettori nucleari sono esposte in recensioni fondamentali (Mangelsdorf 1995), e il ruolo della famiglia come fonte di bersagli farmacologici è riassunto in recensioni farmacologiche (Moore 2006). Le indagini sulle classi di bersagli collocano i recettori nucleari tra le famiglie consolidate di bersagli farmacologici (Overington 2006), e i testi di farmacologia standard descrivono il meccanismo trascrizionale di questi agenti (Brunton 2018).

History

L'era molecolare della farmacologia dei recettori nucleari è iniziata con la clonazione dei recettori degli ormoni steroidei e tiroidei negli anni '80, che ha rivelato una vasta superfamiglia di fattori di trascrizione attivati da ligando correlati, inclusi molti recettori inizialmente orfani i cui ligandi sono stati successivamente identificati (Mangelsdorf 1995). Questo quadro ha ridefinito l'azione ormonale e vitaminica come regolazione genica controllata da ligando e ha definito i recettori nucleari come una classe distinta di bersagli farmacologici (Moore 2006).

Debates

I modulatori selettivi del recettore possono separare gli effetti benefici da quelli dannosi sulla regolazione genica?

Poiché un singolo recettore nucleare regola molti geni in tessuti diversi, si cercano ligandi che agiscano come agonisti in alcuni tessuti e antagonisti in altri (modulatori selettivi) per dissociare gli effetti desiderati da quelli indesiderati; quanto completamente ciò possa essere ottenuto rimane una questione aperta.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Perché i farmaci che agiscono sui recettori nucleari agiscono lentamente?

Il loro effetto dipende dalla modifica della trascrizione genica e quindi dalla sintesi di nuove proteine, il che richiede ore o giorni; ciò contrasta con i farmaci che agiscono su canali o recettori di superficie che modificano molecole esistenti e agiscono entro secondi o minuti.

Come un recettore nucleare modifica l'espressione genica una volta che un farmaco vi si lega?

Il legame altera la forma del recettore in modo che si attacchi a specifici elementi di risposta del DNA e recluti proteine coattivatori o corepressori, che quindi aumentano o diminuiscono la trascrizione dei geni associati.