Trasduzione del segnale e meccanismo d'azione dei farmaci

La trasduzione del segnale è la catena di eventi molecolari mediante cui il legame di un farmaco al suo bersaglio viene convertito, e solitamente amplificato, in una risposta cellulare e fisiologica. La comprensione di queste vie definisce il meccanismo d'azione di un farmaco: quale bersaglio esso ingaggia e come tale ingaggio si propaga in un effetto.

Definition

La trasduzione del segnale in farmacologia è la sequenza di passaggi molecolari che legano il legame farmaco-bersaglio a una risposta misurabile, e il meccanismo d'azione di un farmaco è il bersaglio molecolare specifico e la via di trasduzione attraverso cui esso produce i suoi effetti.

Scope

Questo argomento copre i principali sistemi di trasduzione attraverso cui agiscono i farmaci – canali ionici ligando-dipendenti e voltaggio-dipendenti, recettori accoppiati a proteine G e i loro secondi messaggeri, recettori legati a enzimi (chinasi) e recettori nucleari (regolatori genici) – unitamente ai concetti di amplificazione, secondi messaggeri e alle scale temporali dei diversi meccanismi. Si tratta di una voce di riferimento ed educativa e non fornisce indicazioni prescrittive.

Core questions

• Quali sono le principali classi di meccanismi di trasduzione attraverso cui agiscono i farmaci?
• Come un evento di legame iniziale viene amplificato in una vasta risposta cellulare?
• Cosa sono i secondi messaggeri e quale ruolo svolgono?
• Come differiscono la velocità e la durata dell'effetto tra i meccanismi dei canali ionici, dei GPCR, delle chinasi e dei recettori nucleari?

Key concepts

• Canali ionici ligando-dipendenti e voltaggio-dipendenti
• Recettori accoppiati a proteine G (recettori a sette domini transmembrana)
• Secondi messaggeri (AMP ciclico, calcio, inositolo fosfati)
• Segnalazione legata a enzimi (recettore tirosin chinasi)
• Recettori nucleari (intracellulari) e regolazione genica
• Amplificazione del segnale
• Desensibilizzazione del recettore e segnalazione beta-arrestinica
• Meccanismo d'azione

Key theories

Modello di secondo messaggero e amplificazione

L'attivazione di un recettore da parte di un piccolo numero di molecole di farmaco può generare molte molecole intracellulari di secondo messaggero (come AMP ciclico, calcio o inositolo fosfati), producendo amplificazione del segnale in modo che una bassa occupazione del recettore produca una risposta sostanziale – una ragione chiave per cui effetto e occupazione non sono identici.

Mechanisms

I farmaci agiscono attraverso un insieme limitato di architetture di trasduzione che differiscono per velocità e macchinari. I canali ionici ligando-dipendenti trasducono il legame in flusso ionico in millisecondi. I recettori accoppiati a proteine G (a sette domini transmembrana), la più grande classe di bersagli in farmacologia, si accoppiano a proteine G eterotrimeriche che modulano enzimi effettori e canali, generando secondi messaggeri come AMP ciclico, calcio e inositolo fosfati nel corso di secondi; questi recettori segnalano anche attraverso e sono regolati dalle beta-arrestine, che mediano la desensibilizzazione e la segnalazione aggiuntiva. I recettori legati a enzimi, incluse le recettore tirosin chinasi, trasducono il legame in cascate di fosforilazione nel corso di minuti o ore, mentre i recettori nucleari legano bersagli intracellulari per regolare la trascrizione genica nel corso di ore o giorni. Ad ogni passaggio il segnale può essere amplificato, in modo che una limitata occupazione del bersaglio produca una risposta ampia. Il meccanismo d'azione di un farmaco è definito da quali di questi bersagli e vie esso ingaggia.

Clinical relevance

Conoscere il meccanismo di trasduzione del segnale di un farmaco spiega il carattere e il decorso temporale dei suoi effetti – ad esempio perché alcune azioni sono quasi istantanee mentre altre richiedono ore – e sottende come i meccanismi d'azione sono descritti per classi di farmaci. La voce è concettuale ed educativa e non fornisce consigli terapeutici o di dosaggio individualizzati.

Evidence & guidelines

I recettori accoppiati a proteine G rimangono la classe di bersagli più sfruttata nella scoperta di farmaci, e le revisioni degli agenti diretti ai GPCR documentano la continua traduzione della biologia della trasduzione in bersagli terapeutici; la nomenclatura standardizzata dei recettori e delle vie è mantenuta dall'IUPHAR.

History

Il concetto di segnalazione intracellulare emerse dalla scoperta di Sutherland dell'AMP ciclico come secondo messaggero alla fine degli anni '50 e '60, seguita dall'elucidazione delle proteine G come trasduttori da parte di Rodbell e Gilman. La caratterizzazione e lo studio strutturale dei recettori accoppiati a proteine G da parte di Lefkowitz e Kobilka stabilirono il quadro molecolare di come i recettori di membrana trasducono i segnali, e il successivo riconoscimento della segnalazione beta-arrestinica estese il quadro. Questi progressi riformularono il meccanismo d'azione in termini molecolari e specifici per via.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

Cosa si intende per meccanismo d'azione di un farmaco?

È il bersaglio molecolare specifico che un farmaco ingaggia e la via di trasduzione del segnale attraverso cui tale ingaggio viene convertito in un effetto – ad esempio l'attivazione di un recettore che aumenta un secondo messaggero, o il blocco di un canale ionico.

Perché alcuni farmaci agiscono entro secondi mentre altri impiegano ore?

Il ritardo riflette il meccanismo di trasduzione: la segnalazione dei canali ionici e dei recettori accoppiati a proteine G agisce entro millisecondi o secondi, le cascate chinasi nel corso di minuti, e i recettori nucleari che modificano la trascrizione genica nel corso di ore o giorni.