Meccanismo d'azione degli steroidi sessuali

Gli steroidi sessuali — androgeni, estrogeni e progestinici — agiscono principalmente legandosi a recettori intracellulari appartenenti alla superfamiglia dei recettori nucleari. Il recettore legato all'ormone funziona come un fattore di trascrizione attivato dal ligando, legandosi a specifici elementi di risposta del DNA per regolare l'espressione genica bersaglio; questo meccanismo genomico spiega gli effetti lenti e duraturi degli steroidi sessuali, accanto ad azioni non genomiche più rapide.

Definition

Il meccanismo d'azione degli steroidi sessuali è il mezzo mediante il quale androgeni, estrogeni e progestinici esercitano i loro effetti, principalmente legandosi a recettori della superfamiglia nucleare che agiscono come fattori di trascrizione attivati dal ligando, regolando l'espressione genica, integrati da una rapida segnalazione non genomica.

Scope

L'argomento copre la superfamiglia dei recettori nucleari e la sua struttura modulare, il meccanismo genomico dell'azione steroidea attraverso elementi di risposta del DNA e coregolatori, la segnalazione specifica del recettore per estrogeni e androgeni, e l'esistenza di rapidi effetti non genomici. È un argomento di riferimento fisiologico e non fornisce indicazioni cliniche.

Core questions

• Come gli ormoni steroidei modificano l'espressione genica nelle cellule bersaglio?
• Qual è la struttura modulare dei recettori steroidei nucleari?
• Come gli elementi di risposta e i coregolatori determinano la risposta trascrizionale?
• In che modo le azioni non genomiche differiscono dal classico percorso genomico?

Key concepts

• Superfamiglia dei recettori nucleari
• Domini di legame al ligando e di legame al DNA
• Elementi di risposta ormonale
• Coattivatori e corepressori
• Recettori degli estrogeni (ERalpha e ERbeta)
• Recettore degli androgeni
• Azione genomica versus non genomica

Key theories

Superfamiglia dei recettori nucleari

I recettori steroidei sono membri di una superfamiglia conservata di fattori di trascrizione attivati dal ligando con una struttura a domini modulari (dominio di legame al ligando e dominio di legame al DNA), in modo tale che diversi steroidi regolano i geni attraverso una logica molecolare comune.

Regolazione genica genomica da parte dei recettori steroidei

I recettori legati all'ormone si legano a specifici elementi di risposta ormonale nei geni bersaglio e reclutano coregolatori per attivare o reprimere la trascrizione, il meccanismo genomico classico alla base degli effetti duraturi degli steroidi sessuali.

Mechanisms

Gli steroidi sessuali lipofili attraversano la membrana plasmatica e si legano a recettori intracellulari della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei/tiroidei, che condividono un'architettura modulare con un dominio centrale di legame al DNA e un dominio C-terminale di legame al ligando (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Il legame del ligando attiva il recettore, che si lega a specifici elementi di risposta ormonale nelle regioni regolatorie dei geni bersaglio e recluta complessi coattivatori o corepressori per potenziare o reprimere la trascrizione (Beato, 1989). L'estrogeno agisce attraverso due sottotipi recettoriali, ERalpha e ERbeta, con distinte distribuzioni tissutali e geni bersaglio (Nilsson et al., 2001), e gli androgeni agiscono attraverso il recettore degli androgeni, le cui mutazioni producono uno spettro di fenotipi di insensibilità agli androgeni che illustrano il ruolo centrale del recettore (Quigley et al., 1995). Oltre a questo percorso genomico, gli steroidi sessuali attivano una rapida segnalazione non genomica che non richiede nuova trascrizione genica.

Clinical relevance

Comprendere come gli steroidi sessuali agiscono a livello molecolare fornisce la base fisiologica per capire le risposte dei tessuti bersaglio e le conseguenze dei difetti recettoriali, come l'insensibilità agli androgeni. La voce è un riferimento educativo sul meccanismo; non è prescrittiva e non costituisce una base per la diagnosi o il trattamento.

History

Il clonaggio dei recettori steroidei negli anni '80 ha rivelato che appartengono a una vasta superfamiglia di fattori di trascrizione attivati dal ligando con un design modulare condiviso (Evans, 1988), e il meccanismo genomico della regolazione trascrizionale tramite elementi di risposta ormonale è stato articolato poco dopo (Beato, 1989). Una revisione che ha segnato il secondo decennio della superfamiglia ha consolidato il campo (Mangelsdorf et al., 1995), e la scoperta di un secondo recettore degli estrogeni ha affinato la comprensione dell'azione estrogenica (Nilsson et al., 2001).

Debates

Quanto sono importanti le azioni non genomiche rispetto a quelle genomiche?

Il peso fisiologico della rapida segnalazione steroidea non genomica iniziata a livello di membrana, rispetto al classico percorso genomico, e l'identità dei recettori che la mediano, rimangono aree di continua indagine.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Come gli steroidi sessuali modificano il comportamento cellulare?

Si legano a recettori nucleari intracellulari della superfamiglia che agiscono come fattori di trascrizione attivati dal ligando, legandosi a elementi di risposta del DNA e reclutando coregolatori per attivare o disattivare i geni bersaglio, il che altera l'output proteico della cellula.

Gli steroidi sessuali agiscono solo modificando l'espressione genica?

Il percorso classico è la regolazione trascrizionale genomica, ma gli steroidi sessuali producono anche rapidi effetti non genomici che si verificano troppo velocemente per dipendere da una nuova trascrizione genica.