Meccanismi molecolari dell'azione dei farmaci
I meccanismi molecolari dell'azione dei farmaci descrivono come i farmaci producono i loro effetti interagendo con specifici bersagli macromolecolari nel corpo. La maggior parte dei farmaci agisce legandosi a recettori, enzimi, canali ionici, trasportatori o proteine associate agli acidi nucleici, e la conseguente alterazione dell'attività di tale bersaglio si propaga in una risposta fisiologica o biochimica. Quest'area orienta il fondamento molecolare della farmacodinamica: la chimica dell'interazione farmaco-bersaglio e le principali classi di bersagli attraverso cui insorgono effetti terapeutici e tossici.
Definition
I meccanismi molecolari dell'azione dei farmaci sono le specifiche interazioni fisico-chimiche tra un farmaco e un bersaglio macromolecolare definito, insieme alle conseguenze a valle di tale interazione, che spiegano l'effetto farmacologico del farmaco.
Scope
L'area copre le principali classi di bersagli molecolari dei farmaci e le modalità con cui i farmaci ne alterano la funzione: inibizione o attivazione di enzimi, modulazione o blocco di canali ionici, interferenza con le vie di trasduzione del segnale (incluse quelle accoppiate a proteine G e le tirosin-chinasi), e controllo diretto da ligando dei recettori nucleari che regolano la trascrizione genica. Si tratta di un orientamento di riferimento alla base molecolare dell'azione dei farmaci, non una guida clinica sull'uso di alcun farmaco.
Sub-topics
Core questions
- A quale bersaglio macromolecolare si lega un farmaco, e dove su quel bersaglio agisce?
- Il farmaco inibisce, attiva o in altro modo modula la funzione del bersaglio?
- Come si traduce una variazione dell'attività del bersaglio in una risposta cellulare e fisiologica?
- Perché classi di bersagli differenti (enzimi, canali, recettori di segnalazione, recettori nucleari) danno origine a effetti su scale temporali diverse?
Key concepts
- Bersaglio del farmaco
- Legame recettoriale e affinità
- Inibizione enzimatica
- Modulazione dei canali ionici
- Trasduzione del segnale
- Azione dei recettori nucleari (trascrizionali)
- Agonismo e antagonismo
- Selettività ed effetti off-target
Mechanisms
Un farmaco esercita il suo effetto legandosi a una macromolecola bersaglio e modificandone il comportamento. Le principali classi di bersagli agiscono su scale temporali caratteristicamente diverse. I farmaci che inibiscono o attivano enzimi alterano la velocità di una reazione catalizzata, modificando la concentrazione di un substrato o di un prodotto. I farmaci che modulano i canali ionici modificano il flusso ionico attraverso le membrane e quindi l'eccitabilità di membrana, spesso entro millisecondi. I farmaci che agiscono sui recettori di segnalazione di superficie cellulare — in particolare i recettori accoppiati a proteine G e le recettori tirosin-chinasi — innescano cascate intracellulari che amplificano il segnale nell'arco di secondi o minuti. I farmaci che si legano ai recettori nucleari agiscono come ligandi che modificano la trascrizione genica, producendo effetti che emergono nell'arco di ore o giorni perché dipendono dalla sintesi di nuove proteine. Tra queste classi, la magnitudo dell'effetto dipende dall'affinità e dalla selettività dell'interazione farmaco-bersaglio, e il legame indesiderato a bersagli correlati è alla base di molti effetti off-target e avversi (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Conoscere il meccanismo molecolare di un farmaco spiega perché farmaci della stessa classe terapeutica possano condividere effetti e profili di effetti avversi, perché gli effetti appaiano su scale temporali diverse e perché la selettività per un bersaglio sia importante per l'equilibrio tra beneficio e danno. Quest'area descrive come l'azione dei farmaci viene compresa a livello molecolare a scopo di riferimento ed educativo; non fornisce indicazioni su dosaggio, prescrizione o trattamento individualizzato.
Evidence & guidelines
I bersagli molecolari dei farmaci commercializzati sono stati catalogati in indagini per classi di bersagli, che mostrano come un numero relativamente esiguo di famiglie di bersagli sia responsabile della maggior parte dei farmaci approvati (Overington 2006). La relazione tra meccanismo di legame (ad esempio, competizione reversibile versus legame covalente o lentamente reversibile) e successo terapeutico è discussa nella letteratura di farmacologia meccanicistica (Swinney 2004). I testi di farmacologia standard codificano il quadro delle classi di bersagli qui utilizzato (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
L'idea che i farmaci agiscano su specifici bersagli molecolari è nata dal concetto di recettore di Langley ed Ehrlich a cavallo del ventesimo secolo ed è maturata con la scoperta della biochimica di enzimi, canali di membrana, cascate di segnalazione e recettori nucleari nel corso del ventesimo secolo. Al tempo del disegno razionale dei farmaci, il pensiero per classi di bersagli era diventato il quadro organizzativo della farmacodinamica, e le indagini sui farmaci approvati hanno confermato che la maggior parte agisce attraverso un insieme limitato di famiglie di bersagli macromolecolari (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- Quali sono i principali tipi di bersagli molecolari su cui agiscono i farmaci?
- Le classi principali sono enzimi, canali ionici, recettori di segnalazione di superficie cellulare (come i recettori accoppiati a proteine G e le recettori tirosin-chinasi), recettori nucleari e trasportatori. Un dato farmaco esercita solitamente il suo effetto principale attraverso uno di questi.
- Perché alcuni farmaci agiscono entro secondi mentre altri impiegano giorni?
- La scala temporale segue la classe del bersaglio: gli effetti sui canali ionici e sui recettori di segnalazione appaiono rapidamente perché modificano molecole esistenti, mentre i farmaci che agiscono sui recettori nucleari agiscono modificando la trascrizione genica, quindi i loro effetti dipendono dalla più lenta sintesi di nuove proteine.