Malattie neurodegenerative e demenza
Le malattie neurodegenerative e le demenze sono una famiglia di disturbi cronici e progressivi in cui i neuroni nel cervello o nel midollo spinale vengono gradualmente persi, producendo deficit cumulativi nella cognizione, nel movimento o in entrambi. Viste dalla prospettiva della neurologia clinica, includono la malattia di Alzheimer e altre demenze, la malattia di Parkinson, la demenza frontotemporale, la sclerosi laterale amiotrofica e la sclerosi multipla, e insieme rappresentano una quota ampia e crescente del carico globale delle malattie neurologiche con l'invecchiamento delle popolazioni.
Definition
Le malattie neurodegenerative sono disturbi caratterizzati dalla perdita strutturale e funzionale progressiva dei neuroni, frequentemente associata al ripiegamento errato e all'aggregazione di proteine specifiche (come beta-amiloide, tau, alfa-sinucleina o TDP-43) e che portano a sindromi cliniche di demenza, compromissione motoria o insufficienza dei motoneuroni.
Scope
Quest'area orienta il lettore verso le caratteristiche comuni delle malattie neurodegenerative come classe clinica: vulnerabilità selettiva delle popolazioni neuronali, aggregazione proteica anomala, un decorso progressivo e in gran parte irreversibile, e diffusione stereotipata della patologia attraverso regioni cerebrali connesse. Inquadra le singole entità descritte come argomenti sottostanti nella neurologia clinica. Si tratta di una panoramica di riferimento su come questa famiglia di malattie viene concettualizzata, non di una guida alla gestione clinica.
Sub-topics
Core questions
- Cosa rende particolari popolazioni neuronali selettivamente vulnerabili in ciascuna malattia?
- Come si aggregano e si propagano le proteine ripiegate erroneamente attraverso le reti neurali?
- Come le distinte patologie molecolari convergono su sindromi cliniche sovrapposte?
- Come i biomarcatori possono definire biologicamente queste malattie prima o parallelamente ai sintomi?
Key concepts
- Vulnerabilità neuronale selettiva
- Proteinopatia
- Beta-amiloide, tau, alfa-sinucleina e TDP-43
- Decorso progressivo e irreversibile
- Neuroinfiammazione e risposta gliale
- Definizione della malattia basata su biomarcatori
- Patologia mista nei cervelli anziani
Key theories
- Ripiegamento e aggregazione proteica
- Molte malattie neurodegenerative sono unificate dall'accumulo di specifiche proteine ripiegate erroneamente in aggregati insolubili, permettendo di raggrupparle come proteinopatie (ad esempio amiloidopatie, tauopatie, sinucleinopatie e proteinopatie TDP-43).
- Propagazione prion-simile
- Gli assemblaggi proteici patologici possono fungere da stampo per il ripiegamento errato di proteine normali e diffondersi lungo percorsi anatomicamente connessi, offrendo un quadro per la progressione stereotipata della patologia osservata in diverse di queste malattie.
Mechanisms
In tutta questa famiglia, la malattia tende a iniziare con il ripiegamento errato e l'aggregazione di una proteina caratteristica all'interno di neuroni vulnerabili, accompagnata da disfunzione sinaptica, compromissione della clearance proteica, stress ossidativo e mitocondriale, e una risposta infiammatoria gliale sostenuta. La patologia inizia tipicamente in modo focale e si diffonde secondo uno schema stereotipato attraverso circuiti connessi, il che aiuta a spiegare perché le sindromi cliniche evolvono in modo prevedibile nel corso degli anni. La sovrapposizione è comune: distinte patologie molecolari possono produrre sindromi simili, la stessa proteina può causare più di una malattia e i cervelli anziani spesso presentano patologie miste, sfumando i confini che la classificazione clinica traccia nettamente (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).
Clinical relevance
La comprensione della malattia neurodegenerativa come classe informa come clinici e ricercatori interpretano sindromi sovrapposte, combinano la valutazione clinica con biomarcatori di imaging e fluidi, e ragionano sulla prognosi. Questa panoramica descrive come la famiglia di malattie viene compresa e studiata; non costituisce una base per diagnosi individuali o decisioni terapeutiche.
Epidemiology
I disturbi neurodegenerativi e neurologici correlati sono tra i principali contributori globali alla disabilità e una causa importante e crescente di morte, con un carico in aumento sostanziale con l'invecchiamento delle popolazioni. Le demenze e i disturbi del movimento dominano questo carico in termini assoluti, e le analisi del Global Burden of Disease documentano un marcato aumento dei casi negli ultimi decenni, guidato in gran parte dal cambiamento demografico (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).
History
Il riconoscimento di distinte malattie neurodegenerative si è sviluppato nel corso di più di un secolo, dalle descrizioni clinicopatologiche del XIX e inizio XX secolo all'era molecolare. L'identificazione delle proteine che si aggregano in ciascun disturbo, e la consapevolezza che queste proteine possono diffondersi attraverso il sistema nervoso in schemi stereotipati, hanno ridefinito il campo attorno a meccanismi condivisi di proteinopatia e propagazione, pur preservando le distinzioni cliniche tra le entità (Dugger & Dickson, 2017).
Debates
- Queste malattie dovrebbero essere classificate clinicamente o molecolarmente?
- Poiché distinte proteinopatie possono causare sindromi sovrapposte e una singola sindrome può avere diverse patologie sottostanti, esiste una tensione continua tra la classificazione clinica basata sulla sindrome e la classificazione molecolare basata su biomarcatori o patologia.
Key figures
- Alois Alzheimer
- James Parkinson
- Heiko Braak
- Dennis Dickson
- Manuela Neumann
Related topics
Seminal works
- dugger-dickson-2017
- neumann-2006
- gbd-neurology-2019
Frequently asked questions
- Cosa lega insieme le diverse malattie neurodegenerative?
- La maggior parte condivide la perdita neuronale progressiva legata al ripiegamento errato e all'aggregazione di proteine specifiche, un decorso lento e in gran parte irreversibile, e una tendenza della patologia a diffondersi attraverso regioni cerebrali connesse, anche se ogni malattia colpisce cellule diverse e produce sintomi diversi.
- La demenza è la stessa cosa di una malattia neurodegenerativa?
- No. La demenza è una sindrome clinica di declino cognitivo acquisito che ha molte cause; le malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer sono cause comuni di demenza, ma alcune malattie neurodegenerative (ad esempio la sclerosi laterale amiotrofica) colpiscono principalmente il movimento piuttosto che la cognizione.