Sclerosi laterale amiotrofica

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva del sistema motorio in cui i motoneuroni superiori e inferiori vanno incontro a degenerazione, causando una debolezza inesorabile, un'atrofia muscolare e una spasticità che tipicamente progrediscono fino all'insufficienza respiratoria. È la forma più comune di malattia del motoneurone nell'adulto e si sovrappone clinicamente e patologicamente alla demenza frontotemporale.

Definition

La sclerosi laterale amiotrofica è un disturbo neurodegenerativo progressivo caratterizzato dalla degenerazione dei motoneuroni superiori nella corteccia motoria e dei motoneuroni inferiori nel tronco encefalico e nel midollo spinale, con conseguente debolezza muscolare progressiva, atrofia e spasticità, e associato nella maggior parte dei casi alla patologia da TDP-43 aggregata.

Scope

Questo argomento tratta la sclerosi laterale amiotrofica come entità clinica e biologica: il coinvolgimento combinato dei motoneuroni superiori e inferiori che la definisce, la sua patologia TDP-43 e le cause genetiche, il suo inquadramento diagnostico, la sovrapposizione con la demenza frontotemporale e l'epidemiologia. Si tratta di una panoramica di riferimento e non fornisce protocolli diagnostici o indicazioni terapeutiche.

Core questions

• In che modo i segni combinati dei motoneuroni superiori e inferiori definiscono la malattia?
• Quali meccanismi molecolari e genetici guidano la perdita dei motoneuroni?
• In che modo la SLA si sovrappone alla demenza frontotemporale?
• Perché il decorso clinico è così variabile tra i pazienti?

Key concepts

• Degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori
• Patologia TDP-43
• C9orf72, SOD1 e altre cause genetiche
• Esordio bulbare versus esordio agli arti
• Sovrapposizione SLA-demenza frontotemporale
• Coinvolgimento respiratorio progressivo
• Criteri diagnostici El Escorial

Key theories

Proteinopatia da TDP-43

La maggior parte dei casi di sclerosi laterale amiotrofica è caratterizzata da aggregati citoplasmatici di TDP-43 nei motoneuroni, la stessa proteina implicata in gran parte della degenerazione lobare frontotemporale, fornendo un collegamento molecolare tra i due disturbi.

Spettro genetico e clinico SLA-demenza frontotemporale

Le cause genetiche condivise, in particolare le espansioni ripetute di C9orf72, e la comune patologia da TDP-43 supportano l'ipotesi che la sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale si collochino su un continuum, piuttosto che essere malattie interamente separate.

Mechanisms

La sclerosi laterale amiotrofica comporta la perdita progressiva sia dei motoneuroni superiori nella corteccia motoria e nelle vie corticospinali, sia dei motoneuroni inferiori nel tronco encefalico e nel midollo spinale, producendo una combinazione di spasticità e riflessi vivaci con debolezza, atrofia e fascicolazioni. Nella maggior parte dei casi i motoneuroni contengono aggregati citoplasmatici di TDP-43, collegando la malattia a livello molecolare alla degenerazione lobare frontotemporale; tra i possibili contribuenti alla morte neuronale vi sono l'alterazione dell'elaborazione dell'RNA, l'aggregazione proteica, l'eccitotossicità, lo stress ossidativo e mitocondriale e il trasporto assonale compromesso. Una minoranza dei casi è familiare, con espansioni di C9orf72 e mutazioni di SOD1 tra le cause riconosciute (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La sclerosi laterale amiotrofica è la principale malattia del motoneurone ad esordio nell'età adulta, e la comprensione della sua patologia combinata dei motoneuroni superiori e inferiori e del suo fondamento genetico legato a TDP-43 informa le modalità con cui viene riconosciuta e distinta dalle patologie che la mimano. Questa voce descrive come la malattia è definita e studiata; non costituisce una base per la diagnosi o le decisioni terapeutiche individuali.

Epidemiology

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia non comune, con un'incidenza dell'ordine di alcuni casi per 100.000 anni-persona, che si manifesta tipicamente nella mezza età avanzata o in età anziana, con una modesta prevalenza nel sesso maschile. La maggior parte dei casi è sporadica, con circa un decimo di casi familiari; la sopravvivenza è generalmente limitata dal coinvolgimento progressivo dei muscoli respiratori, sebbene il tasso di progressione vari considerevolmente (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot descrisse la sclerosi laterale amiotrofica negli anni 1870, collegando il quadro clinico dei segni combinati dei motoneuroni superiori e inferiori alla degenerazione delle vie corticospinali e delle cellule del corno anteriore. La successiva identificazione delle mutazioni di SOD1 e poi di TDP-43 come principale proteina aggregante, insieme alla scoperta delle espansioni di C9orf72, ha riconfigurato la malattia a livello molecolare e l'ha collegata alla demenza frontotemporale, mentre i criteri diagnostici come il sistema El Escorial ne hanno standardizzato la classificazione (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

SLA e demenza frontotemporale: una malattia o due?

La comune patologia da TDP-43 e le cause genetiche condivise come le espansioni di C9orf72 supportano una visione a continuum, mentre le presentazioni cliniche prevalenti distinte mantengono valida la pratica di classificarle separatamente.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Cosa distingue la SLA dalle altre malattie del motoneurone?

La sclerosi laterale amiotrofica è definita dalla degenerazione sia dei motoneuroni superiori sia di quelli inferiori, producendo una combinazione di spasticità e debolezza con atrofia; questo coinvolgimento combinato la distingue dalle forme di malattia del motoneurone che interessano solo una di queste popolazioni.

La SLA è ereditaria?

La maggior parte dei casi è sporadica, ma circa uno su dieci è familiare, e diversi geni, tra cui C9orf72 e SOD1, sono cause riconosciute; l'espansione di C9orf72 collega inoltre la SLA alla demenza frontotemporale.