Malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è la causa neurodegenerativa più comune di demenza, un disturbo progressivo caratterizzato dall'accumulo di placche di amiloide beta e grovigli neurofibrillari di tau nel cervello e dalla perdita graduale della memoria e di altre funzioni cognitive. Tipicamente esordisce con un deficit della memoria recente e progredisce nel corso degli anni fino a compromettere il linguaggio, il ragionamento, l'orientamento e la capacità di vita autonoma.

Definition

La malattia di Alzheimer è un disturbo neurodegenerativo progressivo definito, sul piano neuropatologico, da placche extracellulari di amiloide beta e grovigli neurofibrillari intracellulari di tau iperfosforilata, accompagnati da perdita sinaptica e neuronale, e, sul piano clinico, da una sindrome dementigena a prevalenza amnestica (o, meno comunemente, atipica).

Scope

Questa voce tratta la neuropatologia definente della malattia di Alzheimer, le ipotesi sull'amiloide e sulla tau, la sindrome clinica con le sue presentazioni tipiche e atipiche, il passaggio verso definizioni biologiche basate sui biomarcatori e l'epidemiologia della malattia. Si tratta di una panoramica di riferimento su come la malattia di Alzheimer è compresa e classificata, non di una guida per la diagnosi o il trattamento del singolo individuo.

Core questions

• Come si relazionano la patologia dell'amiloide beta e del tau tra loro e con i sintomi?
• Perché la patologia spesso precede i sintomi clinici di molti anni?
• Come dovrebbe essere definita la malattia: in base alla sindrome clinica o biologicamente tramite biomarcatori?
• Cosa spiega l'eterogeneità delle presentazioni cliniche e dei tassi di progressione?

Key concepts

• Placche di amiloide beta
• Grovigli neurofibrillari e tau iperfosforilata
• Classificazione AT(N) dei biomarcatori
• Presentazioni amnestica e atipica (es. corticale posteriore, logopenica)
• Stadi preclinico, prodromico (deterioramento cognitivo lieve) e di demenza
• Allele di rischio APOE epsilon-4
• Patologia mista con alterazioni cerebrovascolari e di altro tipo

Key theories

Ipotesi della cascata amiloide

L'accumulo e l'aggregazione dell'amiloide beta sono proposti come evento precoce e iniziatore che innesca una cascata a valle comprendente patologia tau, neuroinfiammazione, perdita sinaptica e neurodegenerazione, sebbene la precisa sequenza causale e le implicazioni terapeutiche rimangano dibattute.

Definizione biologica tramite biomarcatori

Il quadro di ricerca del NIA-AA propone di definire la malattia di Alzheimer nelle persone in vita tramite biomarcatori di amiloide, tau e neurodegenerazione (il sistema AT(N)) piuttosto che sulla sola sindrome clinica, trattandola come un continuum biologico.

Mechanisms

La malattia di Alzheimer implica l'aggregazione dell'amiloide beta in placche extracellulari e della tau iperfosforilata in grovigli neurofibrillari intracellulari, accompagnata da disfunzione sinaptica, neuroinfiammazione e progressiva perdita neuronale, particolarmente nel lobo temporale mediale e nelle cortecce associative. La patologia tau si diffonde secondo uno schema topografico stereotipato che correla con l'evoluzione dei deficit cognitivi, mentre il carico amiloide si accumula in modo più precoce e diffuso. L'ipotesi della cascata amiloide inquadra l'amiloide come fattore scatenante a monte; i quadri basati sui biomarcatori formalizzano i contributi separabili di amiloide, tau e neurodegenerazione, e riconoscono che le patologie miste sono comuni, specialmente nei pazienti più anziani (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La malattia di Alzheimer è la principale causa di demenza e il principale motivo per cui la valutazione cognitiva, la neuroimaging e, in misura crescente, i biomarcatori liquorali e di imaging vengono utilizzati per caratterizzare il declino cognitivo. I quadri diagnostici distinguono gli stadi preclinico, prodromico e di demenza e riconoscono le presentazioni atipiche. Questa voce spiega come la malattia è concettualizzata e valutata; non costituisce una base per decisioni diagnostiche o terapeutiche individuali.

Epidemiology

La malattia di Alzheimer rappresenta una quota stimata della maggioranza dei casi di demenza a livello mondiale e la sua prevalenza aumenta nettamente con l'età. Poiché è fortemente correlata all'età, il numero assoluto di persone affette è in crescita con l'invecchiamento delle popolazioni, rendendola un fattore principale e in aumento dell'onere globale delle malattie neurologiche (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer descrisse le caratteristiche clinico-patologiche della malattia nel 1906-1907 in un paziente con demenza progressiva, placche e grovigli. Nel corso del Novecento la malattia fu riconosciuta come causa comune di demenza piuttosto che come rara condizione presenile; l'identificazione dell'amiloide beta e della tau come costituenti molecolari delle placche e dei grovigli, insieme all'ipotesi della cascata amiloide, la ridefinì in termini molecolari. Più recentemente, i criteri diagnostici si sono spostati da definizioni puramente cliniche (McKhann et al., 2011) verso definizioni biologiche basate sui biomarcatori (Jack et al., 2018).

Debates

Quanto è centrale l'amiloide nella causalità e nel trattamento?

L'ipotesi della cascata amiloide ha guidato gran parte della ricerca e dello sviluppo terapeutico, ma i modesti e controversi effetti clinici degli interventi volti a ridurre l'amiloide hanno mantenuto sotto dibattito attivo i relativi ruoli causali di amiloide e tau e i migliori bersagli terapeutici.

La malattia di Alzheimer dovrebbe essere definita biologicamente o clinicamente?

Definire la malattia tramite biomarcatori permette di identificarla prima dei sintomi e affina la ricerca, ma solleva interrogativi sull'opportunità di classificare come malati le persone con biomarcatori alterati ma senza o con scarsa compromissione cognitiva, bilanciando precisione biologica e rilevanza clinica.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

La malattia di Alzheimer è la stessa cosa della demenza?

No. La demenza è una sindrome clinica di declino cognitivo acquisito e progressivo con molte possibili cause; la malattia di Alzheimer è la più comune causa singola di tale sindrome, ma non l'unica (malattie vascolari, frontotemporali, a corpi di Lewy e patologie miste causano anch'esse demenza).

Quali sono le alterazioni caratteristiche del cervello nell'Alzheimer?

Le due caratteristiche microscopiche definitive sono le placche extracellulari di amiloide beta e i grovigli neurofibrillari intracellulari composti da tau iperfosforilata, accompagnati da perdita sinaptica e neuronale più marcata nelle regioni corticali legate alla memoria e nelle cortecce associative.