Meccanismi di resistenza antimicrobica
I meccanismi di resistenza antimicrobica sono le strategie biochimiche e genetiche mediante le quali i microrganismi sopravvivono all'esposizione a farmaci che altrimenti inibirebbero o ucciderebbero. Essi rientrano in un piccolo numero di categorie ricorrenti — prevenire che il farmaco raggiunga il suo bersaglio, modificare o proteggere il bersaglio, inattivare il farmaco enzimaticamente e acquisire i geni che codificano per questi tratti — che nel loro insieme spiegano la maggior parte della resistenza clinicamente importante.
Definition
I meccanismi di resistenza antimicrobica sono i processi cellulari ereditari o adattativi — ridotto assorbimento del farmaco, efflusso attivo, alterazione o protezione del bersaglio, inattivazione enzimatica del farmaco e vie di bypass — che consentono a un microrganismo di crescere in presenza di una concentrazione antimicrobica che sopprime gli organismi suscettibili.
Scope
Quest'area orienta il lettore su come la resistenza antimicrobica insorga a livello molecolare. Esamina la base genetica della resistenza, il trasferimento orizzontale dei geni di resistenza, la modificazione del bersaglio e l'efflusso attivo, e l'inattivazione enzimatica del farmaco, e rimanda agli argomenti dettagliati che sviluppano ciascun tema. Tratta la resistenza come un fenomeno microbiologico e genetico piuttosto che come una guida alla gestione clinica.
Sub-topics
Core questions
- Quali sono le principali vie biochimiche della resistenza antimicrobica?
- Come sono codificati, mutati e condivisi tra gli organismi i determinanti della resistenza?
- In che modo la modificazione del bersaglio, l'efflusso e l'inattivazione enzimatica differiscono nella loro logica molecolare?
- Perché le stesse categorie meccanicistiche ricorrono in molte classi di farmaci e specie?
Key concepts
- Resistenza intrinseca versus acquisita
- Ridotta permeabilità ed efflusso attivo
- Modificazione e protezione del bersaglio
- Inattivazione enzimatica del farmaco
- Mutazione cromosomica
- Trasferimento genico orizzontale
- Resistoma
Mechanisms
La resistenza si ottiene attraverso un repertorio limitato di strategie che ricorrono in diverse classi di farmaci. La cellula può impedire l'ingresso del farmaco abbassando la permeabilità della membrana o espellendolo attraverso trasportatori di efflusso; può alterare il bersaglio molecolare in modo che il farmaco non si leghi più, o produrre una proteina che protegga il bersaglio; oppure può distruggere o modificare chimicamente il farmaco con enzimi dedicati. Vie di bypass e sovrapproduzione del bersaglio forniscono ulteriori vie. Questi fenotipi derivano dalla mutazione di geni cromosomici o dall'acquisizione di geni di resistenza portati su plasmidi, trasposoni e integroni, e un singolo organismo resistente spesso combina diversi meccanismi contemporaneamente (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Clinical relevance
La comprensione dei meccanismi di resistenza è fondamentale per interpretare i test di suscettibilità in laboratorio e per distinguere la resistenza intrinseca da quella acquisita nella sorveglianza; costituisce la conoscenza di riferimento per valutare perché particolari combinazioni farmaco-organismo abbiano successo o falliscano. Descrive la biologia alla base della resistenza e non è una fonte di raccomandazioni sul dosaggio o sul trattamento individualizzato.
Epidemiology
I determinanti della resistenza sono antichi e diffusi: geni capaci di inattivare o eludere gli antibiotici precedono l'era clinica degli antibiotici e circolano nelle comunità microbiche ambientali e commensali, un serbatoio spesso chiamato resistoma. La pressione selettiva dell'uso antimicrobico arricchisce i lignaggi resistenti e mobilizza i geni di resistenza nei patogeni, quindi gli stessi meccanismi appaiono ripetutamente attraverso la geografia e le specie (Davies & Davies, 2010).
Evidence & guidelines
Le categorie meccanicistiche qui riassunte sono consolidate in revisioni narrative ampiamente citate sulla resistenza molecolare (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Questa voce è a scopo didattico e non fornisce linee guida cliniche o di laboratorio.
History
La resistenza fu riconosciuta poco dopo l'ingresso degli antibiotici nell'uso clinico e, nei decenni successivi, ogni nuova classe di farmaci fu accolta da fenotipi di resistenza caratteristici. Il lavoro tra la fine del XX e l'inizio del XXI secolo ha ricondotto questi fenotipi a meccanismi biochimici definiti e a elementi genetici mobili, e ha dimostrato che i geni di resistenza precedono da tempo l'uso umano degli antibiotici, riformulando la resistenza come una caratteristica intrinseca dell'evoluzione microbica piuttosto che un artefatto puramente moderno (Davies & Davies, 2010).
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- Quali sono le principali categorie di meccanismi di resistenza antimicrobica?
- Si raggruppano in ridotta entrata del farmaco ed efflusso attivo, modificazione o protezione del bersaglio del farmaco, e inattivazione enzimatica del farmaco, supportati dai processi genetici che creano e diffondono questi tratti.
- La resistenza antimicrobica è un fenomeno recente?
- No. I geni capaci di conferire resistenza precedono l'era clinica degli antibiotici e circolano naturalmente nelle comunità microbiche; l'uso di antibiotici li seleziona e li mobilizza piuttosto che crearli dal nulla.