Meccanismi di resistenza agli antibiotici

La resistenza agli antibiotici è la capacità ereditabile dei batteri di crescere in presenza di una concentrazione di farmaco che normalmente li inibirebbe. Nonostante la diversità dei farmaci antibatterici, i batteri li sconfiggono attraverso un repertorio limitato di strategie biochimiche — inattivazione del farmaco, modificazione o protezione del suo bersaglio, esclusione del farmaco o sua espulsione — che possono essere codificate sul cromosoma o acquisite da altri batteri.

Definition

La resistenza agli antibiotici è la capacità di una popolazione batterica di sopravvivere e replicarsi a concentrazioni di farmaco che inibiscono i ceppi suscettibili, ottenuta attraverso l'inattivazione enzimatica del farmaco, la modificazione o protezione del bersaglio, la ridotta permeabilità o l'efflusso attivo, codificata da mutazione o da geni acquisiti.

Scope

La voce organizza la resistenza nei suoi meccanismi biochimici fondamentali e nella sua base genetica, distinguendo la resistenza intrinseca da quella acquisita e spiegando come il trasferimento genico orizzontale diffonde i determinanti della resistenza. È un argomento di riferimento ed educativo su come funziona la resistenza; non affronta la gestione delle infezioni resistenti.

Core questions

• Quali sono i quattro principali meccanismi biochimici di resistenza?
• In che modo la resistenza intrinseca differisce dalla resistenza acquisita?
• Come gli elementi genetici mobili diffondono i geni di resistenza tra i batteri?
• Perché la resistenza multidrug si accumula in alcune popolazioni batteriche?

Key concepts

• Inattivazione enzimatica del farmaco (es. beta-lattamasi, enzimi modificatori di amminoglicosidi)
• Modificazione e protezione del bersaglio
• Ridotta permeabilità (perdita di porine)
• Pompe di efflusso attivo
• Resistenza intrinseca versus acquisita
• Trasferimento genico orizzontale (plasmidi, trasposoni, integroni)
• Pressione selettiva e resistenza multidrug

Mechanisms

La resistenza opera attraverso quattro strategie ricorrenti. Primo, inattivazione enzimatica, in cui i batteri producono enzimi che alterano chimicamente o distruggono il farmaco — le beta-lattamasi che idrolizzano l'anello beta-lattamico ne sono l'archetipo (Bush & Bradford, 2016). Secondo, modificazione o protezione del bersaglio, dove la mutazione, la modificazione enzimatica del bersaglio (come la metilazione dell'RNA ribosomiale) o una proteina protettiva riducono il legame del farmaco. Terzo, ridotto assorbimento, spesso attraverso la perdita o l'alterazione delle porine della membrana esterna. Quarto, efflusso attivo, in cui le pompe di membrana espellono il farmaco, frequentemente con un ampio spettro di substrati che produce resistenza multidrug (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Geneticamente, la resistenza è intrinseca (una proprietà inerente a una specie) o acquisita tramite mutazione cromosomica o trasferimento genico orizzontale; plasmidi, trasposoni e integroni trasportano e mescolano geni di resistenza tra ceppi e specie, accelerando la disseminazione (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

I meccanismi biochimici e genetici della resistenza spiegano perché organismi particolari risultano resistenti a farmaci particolari e come la resistenza si diffonde attraverso le popolazioni, il che è alla base della sorveglianza, del controllo delle infezioni e della gestione appropriata dei farmaci. Questa voce descrive tali meccanismi a scopo orientativo e di studio e non fornisce indicazioni sul trattamento delle infezioni resistenti.

Epidemiology

La resistenza antimicrobica batterica è una delle principali cause di morte a livello globale, associata a circa 4,95 milioni di decessi nel 2019 e direttamente attribuibile a circa 1,27 milioni (Murray et al., 2022). La mobilità dei geni di resistenza su plasmidi, trasposoni e integroni consente ai determinanti di attraversare le specie e di assemblarsi in lignaggi multidrug-resistenti (Partridge et al., 2018).

History

La resistenza è stata riconosciuta subito dopo l'inizio dell'uso dei primi antibatterici, e l'attività beta-lattamasi è stata descritta anche prima della diffusa applicazione clinica della penicillina. Nei decenni successivi, la scoperta della resistenza mediata da plasmidi e degli integroni e trasposoni ha ridefinito la resistenza come un tratto trasferibile ed ecologicamente mobile piuttosto che una proprietà fissa di singoli ceppi (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Quali sono i principali meccanismi con cui i batteri resistono agli antibiotici?

Quattro strategie ricorrenti: inattivare il farmaco con enzimi, modificare o proteggere il bersaglio del farmaco, ridurre l'ingresso del farmaco nella cellula e pompare il farmaco fuori tramite efflusso.

Come si diffonde la resistenza agli antibiotici tra i batteri?

In gran parte attraverso il trasferimento genico orizzontale, in cui i geni di resistenza trasportati su elementi mobili come plasmidi, trasposoni e integroni si spostano tra i batteri, a volte attraverso specie diverse.