Resistenza agli antifungini e agli antivirali
La resistenza agli antifungini e agli antivirali è la perdita di suscettibilità di funghi e virus ai farmaci usati per trattarli. È il volto non batterico della resistenza antimicrobica: man mano che gli agenti antifungini e antivirali vengono usati più ampiamente in medicina e, per alcuni composti, in agricoltura, le popolazioni fungine e virali sviluppano meccanismi che attenuano o aboliscono l'attività del farmaco, restringendo le opzioni di trattamento già limitate per le malattie fungine invasive e le infezioni virali croniche.
Definition
La resistenza agli antifungini e agli antivirali si riferisce a riduzioni geneticamente o fenotipicamente determinate della suscettibilità di organismi fungini o virali agli agenti antifungini o antivirali, tali che le concentrazioni di farmaco raggiungibili nell'ospite non inibiscono più in modo affidabile il patogeno.
Scope
Questa sezione orienta il lettore verso la resistenza in due distinti mondi microbici che condividono un quadro concettuale con la resistenza batterica ma differiscono biologicamente. Copre la Candida azolo-resistente e i meccanismi molecolari della resistenza antifungina dal lato fungino, e la resistenza ai farmaci antivirali nell'influenza e nell'HIV dal lato virale. Tratta l'argomento come un campo di riferimento all'interno della resistenza antimicrobica e della microbiologia, non come una guida alla selezione o al dosaggio della terapia.
Sub-topics
Core questions
- In che modo la resistenza agli antifungini e agli antivirali assomiglia e differisce dalla resistenza antimicrobica batterica?
- Quali pressioni selettive – cliniche e, per i funghi, agricole – guidano l'emergere della resistenza?
- Perché le classi di farmaci limitate e i bersagli molecolari condivisi rendono la resistenza particolarmente significativa per le infezioni fungine e virali?
Key concepts
- Alterazione del bersaglio farmacologico
- Efflusso del farmaco
- Sovraespressione del bersaglio
- Pressione selettiva dall'uso di antimicrobici
- Resistenza crociata all'interno di una classe di farmaci
- Concentrazione minima inibitoria e breakpoint clinici
- Test di resistenza genotipica per i virus
- Armamentario antifungino e antivirale limitato
Mechanisms
La resistenza sorge attraverso le stesse ampie strategie in tutti i regni microbici ma attraverso una biologia specifica del regno. Nei funghi, le vie dominanti sono l'alterazione o la sovraespressione del bersaglio farmacologico (per gli azoli, l'enzima Erg11/Cyp51 della biosintesi dell'ergosterolo) e l'aumento dell'efflusso del farmaco attraverso i trasportatori di membrana; la resistenza alle echinocandine deriva da mutazioni nei geni FKS che codificano il bersaglio della glucano-sintasi (Fisher 2018; Perlin 2017). Nei virus, la replicazione soggetta a errori genera diverse quasispecie, e la pressione farmacologica seleziona varianti che portano mutazioni di resistenza nell'enzima o nella proteina bersaglio – per esempio, cambiamenti nella neuraminidasi o nella polimerasi nell'influenza e cambiamenti nella trascrittasi inversa, nella proteasi o nell'integrasi nell'HIV (De Clercq 2016). Poiché gli agenti antifungini e antivirali agiscono su un piccolo numero di bersagli conservati, la resistenza a un membro di una classe spesso conferisce resistenza crociata ad altri.
Clinical relevance
La resistenza nei funghi e nei virus è importante perché le opzioni di trattamento sono limitate fin dall'inizio: esistono solo una manciata di classi antifungine, e diverse infezioni virali croniche dipendono da una terapia soppressiva a vita. Quando emerge la resistenza, i medici possono ritrovarsi con agenti più tossici, meno efficaci o senza alternative. Questa sezione descrive come tale resistenza sorge e viene rilevata; caratterizza il problema a livello di popolazione e meccanicistico e non è una fonte di raccomandazioni diagnostiche o terapeutiche per i singoli pazienti.
Epidemiology
Le infezioni fungine invasive come la candidemia comportano un'elevata mortalità, e l'aumento di specie azolo-resistenti e intrinsecamente resistenti ha rimodellato la loro epidemiologia (Kullberg 2015; Perlin 2017). La resistenza antifungina è sempre più riconosciuta come un problema di One Health, con l'esposizione ambientale agli azoli in agricoltura implicata nell'Aspergillus resistente (Fisher 2018). Dal lato virale, la resistenza ai farmaci trasmessa e acquisita modella la risposta globale all'HIV e la sorveglianza degli antivirali influenzali (De Clercq 2016).
History
La chemioterapia antivirale e antifungina è maturata più tardi della terapia antibatterica, e la resistenza è stata documentata poco dopo che ogni nuova classe è entrata in ampio uso. L'espansione degli antifungini triazolici dagli anni '90, l'introduzione delle echinocandine negli anni 2000 e le successive ondate di farmaci antivirali nell'ultimo mezzo secolo hanno ciascuna portato i propri fenotipi di resistenza, spingendo al consolidamento della resistenza antifungina e antivirale come componenti riconosciuti dell'agenda più ampia della resistenza antimicrobica (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- Quanto l'uso agricolo di azoli guida la resistenza antifungina clinica?
- L'esposizione ambientale ai fungicidi azolici agricoli è implicata nell'emergere di funghi azolo-resistenti che poi infettano gli esseri umani, ma quantificare tale contributo rispetto all'uso clinico dei farmaci rimane una questione attiva inquadrata in una prospettiva One Health.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- In che modo la resistenza agli antifungini e agli antivirali è diversa dalla resistenza agli antibiotici?
- Il concetto è lo stesso – perdita di suscettibilità ai farmaci sotto pressione selettiva – ma la biologia differisce. I funghi sono eucarioti con i propri bersagli farmacologici come la sintesi dell'ergosterolo e la glucano sintasi, mentre i virus dipendono dalle cellule ospiti ed evolvono rapidamente come quasispecie, quindi i meccanismi di resistenza e gli strumenti diagnostici differiscono da quelli usati per i batteri.
- Perché la resistenza non batterica è considerata particolarmente grave?
- Poiché il numero di classi di farmaci antifungini e antivirali è piccolo e diverse condizioni richiedono una terapia prolungata o a vita, la perdita anche di una sola opzione può restringere sostanzialmente le scelte disponibili per gestire le malattie fungine invasive o le infezioni virali croniche.