Resistenza antivirale nell'influenza e nell'HIV

La resistenza antivirale nell'influenza e nell'HIV è la perdita di suscettibilità di questi virus ai farmaci che li bersagliano. Entrambi i virus si replicano rapidamente e con bassa fedeltà, generando popolazioni diverse da cui la pressione farmacologica seleziona varianti resistenti – nell'influenza, mutazioni nei bersagli della neuraminidasi o della polimerasi, e nell'HIV, mutazioni nella trascrittasi inversa, nella proteasi e nell'integrasi. Sono i due esempi classici di resistenza antivirale utilizzati a scopo didattico.

Definition

La resistenza antivirale nell'influenza e nell'HIV si riferisce a riduzioni geneticamente codificate della suscettibilità virale ai farmaci antivirali o antiretrovirali, che insorgono quando mutazioni di resistenza nella proteina bersaglio del farmaco vengono selezionate sotto pressione farmacologica.

Scope

Questo argomento utilizza l'influenza e l'HIV per illustrare come la resistenza antivirale insorge, viene rilevata e gestita concettualmente a livello di popolazione. Copre i bersagli delle principali classi di farmaci, le mutazioni che conferiscono resistenza e la distinzione tra resistenza trasmessa e acquisita. È un riferimento di microbiologia e resistenza antimicrobica, non una guida alla selezione della terapia antivirale.

Core questions

• Perché la replicazione soggetta a errori e le grandi dimensioni delle popolazioni rendono l'influenza e l'HIV inclini alla resistenza?
• Quali bersagli farmacologici e mutazioni sono alla base della resistenza in ciascun virus?
• Qual è la differenza tra resistenza farmacologica trasmessa (primaria) e acquisita (secondaria)?

Key concepts

• Quasispecie virali e mutazione sotto selezione
• Resistenza agli inibitori della neuraminidasi (es. H275Y)
• Resistenza all'amantadina (canale ionico M2)
• Resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa, della proteasi e dell'integrasi
• Resistenza farmacologica trasmessa versus acquisita
• Test di resistenza genotipica
• Terapia di combinazione e barriera genetica alla resistenza
• Aderenza al trattamento e selezione della resistenza

Mechanisms

Sia l'influenza che l'HIV si replicano con bassa fedeltà e producono un numero enorme di progenie, quindi le varianti preesistenti e quelle di nuova insorgenza sono abbondanti; i farmaci antivirali selezionano quindi quelle che portano mutazioni di resistenza. Nell'influenza, la resistenza agli inibitori della neuraminidasi deriva da sostituzioni della neuraminidasi come H275Y nel sottotipo N1, mentre le amantadine più vecchie sono limitate dalla diffusa resistenza al canale ionico M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). Nell'HIV, le mutazioni di resistenza si accumulano nei bersagli della trascrittasi inversa, della proteasi e dell'integrasi delle rispettive classi di farmaci; la terapia antiretrovirale combinata (cART) innalza la barriera genetica alla resistenza richiedendo multiple mutazioni simultanee, motivo per cui i regimi multidrug e una buona aderenza sono centrali per una soppressione duratura (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

La resistenza modella il modo in cui gli antivirali per l'influenza vengono stoccati e come i regimi antiretrovirali vengono progettati e monitorati a livello di popolazione, incluso il ruolo dei test di resistenza nella sorveglianza (De Clercq 2016; Arts 2012). Questa voce spiega i principi e i meccanismi per riferimento e istruzione; non fornisce la selezione del regime, il dosaggio o raccomandazioni di trattamento individualizzate, che dipendono dalle attuali linee guida cliniche e dai test di resistenza.

Epidemiology

La resistenza antivirale all'influenza è apparsa a ondate, inclusa una stagione di resistenza diffusa all'oseltamivir nell'H1N1 stagionale prima del 2009, spingendo a una sorveglianza globale continua della suscettibilità agli inibitori della neuraminidasi (Moscona 2005; De Clercq 2016). Nell'HIV, sia la resistenza farmacologica trasmessa che quella acquisita sono monitorate in tutto il mondo perché influenzano la durabilità della terapia antiretrovirale di prima linea e la scelta dei regimi a livello di popolazione (Arts 2012).

History

La resistenza è stata riconosciuta per ogni successiva classe antivirale man mano che entrava in uso - le amantadine, poi gli inibitori della neuraminidasi nell'influenza, e gli inibitori della trascrittasi inversa, della proteasi e dell'integrasi nell'HIV. Il passaggio dalla monoterapia alla terapia antiretrovirale combinata negli anni '90 è stato in gran parte guidato dalla necessità di innalzare la barriera genetica contro la resistenza ai farmaci dell'HIV (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Perché l'influenza e l'HIV sono particolarmente inclini alla resistenza antivirale?

Entrambi i virus si replicano rapidamente e copiano i loro genomi con molti errori, producendo popolazioni grandi e geneticamente diverse. Quando è presente un farmaco antivirale, le varianti che per caso portano mutazioni di resistenza vengono selezionate e possono arrivare a dominare.

Perché l'HIV viene trattato con combinazioni di farmaci?

La terapia antiretrovirale combinata (cART) bersaglia contemporaneamente diverse proteine virali, quindi il virus avrebbe bisogno di multiple mutazioni simultanee per sfuggire. Questa barriera genetica più elevata, insieme a una buona aderenza, rende possibile una soppressione virale duratura; le scelte specifiche del regime sono una questione per le linee guida cliniche, non per questa voce di riferimento.