Cause alternative e diagnosi differenziale

Prima che un evento avverso possa essere attribuito a un farmaco, è necessario prendere in considerazione — e, ove possibile, escludere — spiegazioni concorrenti: la malattia di base, le comorbilità, gli altri farmaci assunti e la casualità. La solidità di qualsiasi giudizio di causalità dipende in larga misura dalla convincente esclusione di tali cause alternative.

Definition

L'esclusione delle cause alternative è il criterio secondo cui un evento avverso può essere attribuito con maggiore certezza a un farmaco quando la malattia del paziente, i farmaci concomitanti, le comorbilità e la casualità sono stati valutati e risultano improbabili come cause dell'evento; al contrario, la certezza è minore quando tali spiegazioni rimangono plausibili.

Scope

La presente voce descrive il ruolo della diagnosi differenziale nella valutazione della causalità: le categorie di spiegazioni alternative che devono essere ponderate, il modo in cui la loro presenza riduce la probabilità attribuita al farmaco e le ragioni per cui la carenza di informazioni limita così frequentemente il verdetto. Si tratta di un riferimento metodologico e non di una guida alla diagnosi di singoli pazienti.

Core questions

• Quali categorie di spiegazioni alternative devono essere considerate per una sospetta reazione avversa da farmaco?
• In che modo la presenza di una causa alternativa plausibile modifica la probabilità attribuita al farmaco?
• Come viene distinto il contributo dei farmaci concomitanti da quello del farmaco sospettato?
• Perché la mancanza di informazioni sulle alternative costringe così spesso a un verdetto inconcludente?

Key concepts

• Diagnosi differenziale degli eventi avversi
• Malattia di base come causa concorrente
• Comorbilità e decorso naturale della malattia
• Farmaci concomitanti e interazioni farmacologiche
• Confondimento per indicazione
• Casualità e coincidenza
• Effetto delle informazioni mancanti sul verdetto

Mechanisms

La valutazione della causalità mette a confronto il farmaco sospettato con ogni spiegazione non farmacologica plausibile dell'evento. La malattia di base del paziente o la sua progressione naturale possono produrre lo stesso quadro clinico; le comorbilità e le malattie intercorrenti possono intervenire; gli altri farmaci assunti contemporaneamente possono essere il vero agente causale o possono interagire con il farmaco sospettato; e alcune associazioni apparenti sono semplicemente casuali. Il confondimento per indicazione (confounding by indication) rappresenta una trappola particolare, poiché la condizione che ha motivato la prescrizione può essa stessa causare l'evento. Quando rimane plausibile una valida alternativa, la probabilità attribuita al farmaco si abbassa; quando le alternative vengono ricercate ed escluse, essa aumenta. Poiché le segnalazioni spesso mancano dei dati necessari per valutare queste cause concorrenti, le valutazioni si collocano frequentemente in categorie intermedie o non classificabili (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Giudicare se le cause alternative siano state adeguatamente escluse è essenziale per interpretare le segnalazioni di casi e i segnali di farmacovigilanza, poiché una spiegazione concorrente non considerata può amplificare o attenuare un apparente effetto del farmaco. La voce descrive come le alternative vengano ponderate nell'ambito della valutazione delle prove e non costituisce una base per decisioni diagnostiche o terapeutiche individuali.

Evidence & guidelines

Gli strumenti strutturati incorporano esplicitamente le cause alternative: l'algoritmo di Naranjo chiede se altri fattori avrebbero potuto produrre la reazione (Naranjo 1981), e le definizioni operative di reazione avversa da farmaco richiedono che l'evento non sia interamente spiegabile dalla malattia o da un'altra terapia (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). La valutazione sistematica ha rilevato che la gestione incoerente delle cause alternative è una delle ragioni per cui metodi diversi giungono a conclusioni differenti sullo stesso caso (Hutchinson & Lane 1989).

History

Il riconoscimento che la malattia e il trattamento concomitante possono imitare gli effetti dei farmaci è intrinseco alla diagnosi clinica, e la formalizzazione della valutazione delle reazioni avverse da farmaco negli anni Settanta del Novecento ha reso l'esclusione delle cause alternative un criterio esplicito. Karch e Lasagna la incorporarono nella loro definizione operativa, e l'algoritmo di Naranjo del 1981 la valutò direttamente, stabilendo la diagnosi differenziale come componente stabile della valutazione della causalità.

Debates

Con quale rigore devono essere perseguite le cause alternative prima di attribuire un evento a un farmaco?

Richiedere l'esclusione esaustiva di ogni causa concorrente può rendere la maggior parte delle segnalazioni spontanee non classificabili, mentre accettare esclusioni deboli amplifica gli apparenti effetti dei farmaci; il trattamento incoerente delle alternative tra i vari metodi è una fonte riconosciuta di disaccordo e di scarsa riproducibilità.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Perché è necessario considerare le cause alternative nella valutazione della causalità?

Poiché la malattia di base, le comorbilità, gli altri farmaci e la casualità possono produrre lo stesso evento del farmaco, la solidità del giudizio di causalità dipende da quanto bene queste spiegazioni concorrenti siano state ponderate ed escluse.

Che cos'è il confondimento per indicazione in questo contesto?

È la situazione in cui la condizione che ha portato alla prescrizione del farmaco è essa stessa la causa dell'evento avverso, cosicché il farmaco può apparire responsabile quando la reale spiegazione risiede nella malattia di base.