Respons Protein Tak Terlipat dan Stres RE

Respons protein tak terlipat (UPR) adalah sistem pensinyalan yang memantau dan melindungi kapasitas pelipatan retikulum endoplasma (RE). Ketika protein tak terlipat atau salah lipat menumpuk di lumen RE — suatu kondisi yang disebut stres RE — tiga sensor transmembran diaktifkan untuk mengurangi beban pelipatan protein, memperluas kapasitas pelipatan, dan membersihkan protein yang cacat. Jika stres tidak dapat diselesaikan, jalur yang sama beralih untuk memicu kematian sel.

Definition

Respons protein tak terlipat adalah sistem transduksi sinyal dari RE ke nukleus di mana sensor IRE1, PERK, dan ATF6 mendeteksi akumulasi protein salah lipat di retikulum endoplasma dan memulai program transkripsional dan translasional yang mengembalikan homeostasis pelipatan atau, jika stres tidak terselesaikan, mengarahkan sel menuju kematian.

Scope

Entri ini mencakup tiga cabang UPR metazoa (IRE1, PERK, dan ATF6), bagaimana masing-masing merasakan dan mentransduksi stres RE, program adaptif yang mereka orkestrasikan bersama, dan peralihan dari adaptasi ke apoptosis. Ini adalah referensi mekanistik dalam pensinyalan respons stres seluler dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana sel mendeteksi bahwa permintaan pelipatan protein RE melebihi kapasitas?
• Bagaimana ketiga cabang UPR masing-masing mentransduksi stres RE menjadi perubahan ekspresi gen yang berbeda?
• Apa yang menentukan apakah UPR menyelesaikan stres secara adaptif atau memicu apoptosis?

Key concepts

• Stres retikulum endoplasma
• Penyambungan IRE1 dan XBP1
• Fosforilasi PERK dan eIF2-alpha
• Aktivasi proteolitik ATF6
• Chaperon BiP/GRP78
• Degradasi terkait RE (ERAD)
• Atenuasi translasi

Key theories

Model sensor tiga cabang UPR

Kerangka di mana stres RE dideteksi oleh tiga sensor transmembran paralel — IRE1, PERK, dan ATF6 — yang bersama-sama melemahkan translasi umum, memperluas kapasitas chaperon dan pelipatan, serta meningkatkan degradasi terkait RE, mengintegrasikan keluarannya menjadi respons bertingkat.

Peralihan UPR adaptif-ke-terminal

Model bahwa UPR pada awalnya bersifat sitoprotektif tetapi, di bawah stres RE kronis atau parah, memprogram ulang menuju pensinyalan apoptotik, sehingga durasi dan intensitas stres menentukan nasib sel.

Mechanisms

Akumulasi protein salah lipat mentitrasi chaperon RE BiP menjauh dari domain luminal ketiga sensor, mengaktifkannya. IRE1, suatu endoribonuklease, menyambung messenger RNA XBP1 untuk menghasilkan faktor transkripsi yang menginduksi gen chaperon dan ERAD. PERK memfosforilasi faktor inisiasi translasi eIF2-alpha, melemahkan sintesis protein umum untuk mengurangi beban pelipatan yang masuk sambil secara selektif mempromosikan translasi ATF4. ATF6 berpindah ke Golgi di mana ia dibelah untuk melepaskan fragmen faktor transkripsi yang, seperti XBP1 yang disambung, mendorong ekspresi mesin pelipatan dan degradasi. Bersama-sama cabang-cabang ini memperluas kapasitas pelipatan dan membersihkan protein yang cacat; jika homeostasis tidak dipulihkan, pensinyalan yang berkelanjutan bergeser ke arah keluaran pro-apoptotik.

Clinical relevance

Stres RE dan pensinyalan UPR terlibat dalam penyakit metabolik, biologi sel sekretori, neurodegenerasi, dan kanker, di mana stres kronis pada jaringan penanganan protein mengaktifkan jalur-jalur ini. Entri ini menjelaskan mekanisme pensinyalan untuk mengklarifikasi biologi penyakit tersebut; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individual.

History

UPR pertama kali didefinisikan pada ragi, di mana sensor IRE1 dan induksi transkripsional chaperon RE diidentifikasi pada awal tahun 1990-an. Cabang PERK dan ATF6 kemudian dikarakterisasi pada metazoa, membentuk arsitektur tiga sensor, dan pekerjaan selanjutnya membingkai ulang UPR dari jalur stres sederhana menjadi regulator homeostatik yang juga mengatur keputusan nasib sel.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

Apa itu stres RE?

Stres RE adalah kondisi di mana protein tak terlipat atau salah lipat menumpuk di retikulum endoplasma karena permintaan pelipatan melebihi kapasitas organel, yang mengaktifkan respons protein tak terlipat.

Bagaimana jalur yang sama dapat melindungi sekaligus membunuh sel?

Ketika stres RE ringan dan sementara, UPR mengembalikan homeostasis pelipatan, tetapi ketika stres parah atau berkepanjangan, sensor yang sama memprogram ulang pensinyalannya menuju apoptosis, sehingga hasilnya tergantung pada intensitas dan durasi stres.