Kontrol Kualitas Protein dan Respons Protein Tak Terlipat

Kontrol kualitas protein mencakup sistem pengawasan yang mendeteksi protein yang salah lipat dan menentukan nasibnya. Di retikulum endoplasma, tempat banyak protein yang disekresikan dan protein membran melipat dan memperoleh ikatan disulfida, akumulasi protein yang tidak terlipat memicu respons protein tak terlipat (UPR), sebuah jaringan pensinyalan yang mengembalikan keseimbangan pelipatan atau, jika stres berlanjut, mengarahkan sel menuju kematian.

Definition

Kontrol kualitas protein RE adalah serangkaian mekanisme yang memantau pelipatan di retikulum endoplasma; respons protein tak terlipat adalah jaringan pensinyalan stres, yang ditransduksi terutama melalui IRE1, PERK, dan ATF6, yang menyesuaikan kapasitas pelipatan, translasi, dan degradasi ketika protein tak terlipat terakumulasi.

Scope

Entri ini mencakup pelipatan dan modifikasi protein oksidatif di retikulum endoplasma, pengenalan protein yang salah lipat, tiga cabang UPR, dan degradasi terkait RE (ERAD). Ini adalah tinjauan referensi biokimia kontrol kualitas RE dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana protein dilipat dan dimatangkan secara oksidatif di retikulum endoplasma?
• Bagaimana sel merasakan akumulasi protein yang tidak terlipat?
• Bagaimana cabang-cabang UPR mengembalikan homeostasis pelipatan?
• Bagaimana protein RE yang salah lipat secara terminal dikenali dan didegradasi?

Key concepts

• Lingkungan pelipatan retikulum endoplasma
• Pembentukan ikatan disulfida dan protein disulfida isomerase
• Penginderaan BiP/GRP78
• Penyambungan IRE1 dan XBP1
• Fosforilasi PERK dan eIF2-alpha
• Pemrosesan ATF6
• Degradasi terkait RE (ERAD)
• Adaptasi versus apoptosis

Key theories

Pensinyalan UPR tiga cabang

Stres RE ditransduksi oleh tiga sensor, IRE1, PERK, dan ATF6, yang bersama-sama mengurangi masuknya protein, memperluas kapasitas pelipatan, dan meningkatkan degradasi; aktivasi berkelanjutan menggeser keluaran dari adaptasi menuju apoptosis.

Degradasi terkait RE (ERAD)

Protein RE yang salah lipat dikenali, ditranslokasi kembali ke sitosol, diubiquitinasi, dan didegradasi oleh proteasom, menggabungkan kontrol kualitas RE dengan sistem ubiquitin-proteasom yang lebih luas.

Mechanisms

Protein sekretori dan membran melipat di lumen RE, tempat kondisi pengoksidasi dan enzim seperti protein disulfida isomerase mengkatalisis dan mengatur ulang ikatan disulfida, dan kaperon lektin membantu pelipatan glikoprotein. Kaperon BiP/GRP78 mengikat daerah hidrofobik yang terpapar; saat protein tak terlipat terakumulasi, BiP didistribusikan ulang dan ketiga sensor UPR diaktifkan. IRE1 menyambung mRNA XBP1 untuk menghasilkan faktor transkripsi yang memperluas kapasitas RE. PERK memfosforilasi eIF2-alpha untuk melemahkan translasi umum sambil secara selektif mendukung pesan respons stres. ATF6 bergerak ke Golgi untuk aktivasi proteolitik menjadi faktor transkripsi. Bersama-sama, cabang-cabang ini mengurangi beban protein, meningkatkan kaperon dan enzim pelipat, dan meningkatkan regulasi ERAD, yang mentranslokasi kembali protein yang salah lipat secara terminal untuk degradasi ubiquitin-proteasom. Jika stres tidak teratasi, pensinyalan mendorong apoptosis.

Clinical relevance

Stres RE kronis dan aktivasi UPR dipelajari dalam konteks metabolik, neurodegeneratif, dan penyakit lainnya, dan jalur ini merupakan area penelitian translasi. Entri ini menyajikan biologi sel yang mendasarinya dan tidak memberikan rekomendasi diagnostik atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Model yang dirangkum di sini didasarkan pada studi molekuler dan sel-biologis tentang pensinyalan stres RE dan ERAD, yang ditinjau oleh Ron dan Walter serta oleh Schröder dan Kaufman; ini tidak berasal dari pedoman klinis.

History

UPR pertama kali didefinisikan pada ragi melalui sensor IRE1, kemudian diperluas ke mamalia dengan penemuan PERK dan ATF6 serta penyambungan XBP1 yang diatur pada akhir 1990-an dan 2000-an. Secara paralel, degradasi terkait RE dikarakterisasi sebagai jalur di mana protein RE yang salah lipat dikembalikan ke sitosol untuk penghancuran proteasomal, mengintegrasikan kontrol kualitas RE dengan jaringan proteostasis yang lebih luas.

Debates

Apa yang menentukan peralihan dari UPR adaptif ke kematian sel?

Bagaimana durasi dan intensitas setiap cabang UPR diintegrasikan untuk mengarahkan sel dari pemulihan homeostasis menuju apoptosis belum sepenuhnya terpecahkan, dengan peluruhan diferensial keluaran IRE1 versus PERK diusulkan sebagai salah satu faktor.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

Apa yang memicu respons protein tak terlipat?

Akumulasi protein yang tidak terlipat atau salah lipat di retikulum endoplasma dirasakan oleh kaperon BiP dan sensor IRE1, PERK, dan ATF6, yang mengaktifkan pensinyalan untuk mengembalikan keseimbangan antara beban protein dan kapasitas pelipatan.

Bagaimana RE menyingkirkan protein yang tidak dapat dilipatnya?

Melalui degradasi terkait RE: protein yang salah lipat secara terminal dikenali, dipindahkan melintasi membran RE ke dalam sitosol, ditandai dengan ubiquitin, dan didegradasi oleh proteasom.