Autofagi dan Degradasi Protein Selektif

Autofagi adalah jalur degradasi lisosom yang mengirimkan material sitoplasma, termasuk protein, agregat, dan organel, ke lisosom untuk dipecah dan didaur ulang. Dulunya dipandang sebagai respons massal, nonselektif terhadap kelaparan, kini dipahami mencakup jalur selektif yang mengenali kargo spesifik, melengkapi proteasom dalam menjaga proteostasis.

Definition

Autofagi adalah proses di mana autofagosom bermembran ganda menelan kargo sitoplasma dan berfusi dengan lisosom untuk degradasi; autofagi selektif menggunakan reseptor kargo untuk menargetkan substrat spesifik, seperti agregat protein terubikuitinasi atau organel yang rusak, untuk degradasi ini.

Scope

Entri ini mencakup mekanisme inti makroautofagi, regulasinya oleh sinyal nutrisi dan stres, serta mekanisme reseptor kargo yang membuat autofagi selektif terhadap agregat terubikuitinasi dan organel yang rusak. Ini adalah tinjauan referensi biokimia autofagi dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana sel membentuk autofagosom dan mengirimkan kargo ke lisosom?
• Bagaimana autofagi diatur oleh sinyal nutrisi dan stres?
• Bagaimana autofagi mencapai selektivitas untuk kargo tertentu?
• Bagaimana autofagi dan proteasom membagi tanggung jawab untuk pergantian protein?

Key concepts

• Makroautofagi
• Fusi autofagosom dan lisosom
• Protein Atg dan lipidasi LC3
• Regulasi mTOR dan AMPK
• Reseptor kargo (p62/SQSTM1)
• Selektivitas tergantung ubikuitin
• Agrefagi dan mitofagi
• Komplementaritas dengan proteasom

Key theories

Pembentukan autofagosom yang dimediasi Atg

Serangkaian protein terkait autofagi (Atg) yang lestari, termasuk sistem konjugasi mirip ubikuitin yang melipida LC3/Atg8, menukleasi dan memperluas membran isolasi menjadi autofagosom yang menelan kargo.

Autofagi selektif yang dimediasi reseptor

Reseptor kargo seperti p62/SQSTM1 menjembatani substrat terubikuitinasi ke LC3 yang terikat membran, memungkinkan autofagi untuk secara selektif mengenali dan mendegradasi agregat dan organel yang rusak daripada hanya bertindak secara massal.

Mechanisms

Dalam makroautofagi, integrator sinyal seperti mTOR dan AMPK merasakan status nutrisi dan energi serta mengontrol inisiasi. Setelah induksi, serangkaian protein Atg yang lestari menukleasi membran isolasi (fagofor); dua sistem konjugasi mirip ubikuitin mendorong ekspansinya, termasuk lipidasi LC3/Atg8 ke membran. Membran memanjang dan menutup di sekitar kargo sitoplasma untuk membentuk autofagosom bermembran ganda, yang berfusi dengan lisosom sehingga hidrolase mendegradasi isinya untuk didaur ulang. Selektivitas muncul dari reseptor kargo yang secara simultan mengikat ubikuitin pada substrat dan LC3 terlipida pada autofagosom yang terbentuk, memungkinkan pembersihan agregat terubikuitinasi (agrefagi) dan organel yang rusak seperti mitokondria (mitofagi) secara tertarget. Hal ini menjadikan autofagi sebagai mitra sistem ubikuitin-proteasom, menangani substrat, seperti agregat besar, yang tidak dapat diproses oleh proteasom.

Clinical relevance

Autofagi dipelajari sehubungan dengan neurodegenerasi, kanker, infeksi, dan penuaan, dan memodulasinya adalah bidang penelitian. Entri ini menyajikan biologi sel sebagai pengetahuan latar belakang dan tidak menawarkan rekomendasi diagnostik atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Gambaran mekanistik didasarkan pada studi genetik dan sel-biologi dari mesin Atg, yang diakui oleh Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2016 kepada Yoshinori Ohsumi, dan pada studi reseptor autofagi selektif; ini tidak berasal dari pedoman klinis.

History

Pencernaan diri lisosom dinamakan autofagi pada tahun 1960-an, tetapi mesin molekuler tetap tidak jelas sampai skrining genetik pada ragi pada tahun 1990-an mengidentifikasi gen Atg, pekerjaan yang membuat Ohsumi menerima Hadiah Nobel 2016. Rekan mamalia, sistem lipidasi LC3, dan reseptor kargo yang memberikan selektivitas kemudian dikarakterisasi, mengubah autofagi dari respons kelaparan massal menjadi komponen jaringan proteostasis yang teregulasi, sebagian selektif.

Debates

Seberapa nonselektif autofagi massal?

Sejauh mana autofagi dalam kondisi yang berbeda mendegradasi sitoplasma secara acak versus melalui selektivitas yang dipandu reseptor terus disempurnakan seiring dengan diidentifikasinya lebih banyak reseptor kargo dan jalur selektif.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

Apakah autofagi selektif atau nonselektif?

Keduanya. Autofagi dapat mendegradasi sitoplasma secara massal, misalnya selama kelaparan, tetapi bentuk selektif menggunakan reseptor kargo untuk menargetkan substrat spesifik seperti agregat terubikuitinasi atau organel yang rusak.

Bagaimana autofagi melengkapi proteasom?

Proteasom mendegradasi protein berlabel ubikuitin individual, sementara autofagi dapat membersihkan struktur yang lebih besar, seperti agregat protein dan seluruh organel, yang tidak dapat diproses oleh proteasom. Bersama-sama mereka mencakup berbagai pergantian protein dan organel.