Pengujian Toksikologi dan Penilaian Regulasi

Pengujian toksikologi adalah serangkaian prosedur eksperimental terstruktur yang digunakan untuk mengkarakterisasi efek samping bahan kimia, obat-obatan, dan agen lainnya, serta untuk mendukung keputusan mengenai keamanannya. Ini mencakup studi hewan utuh dengan durasi yang berbeda, metode berbasis sel dan jaringan, serta kerangka kerja mekanistik, dan ini mendukung langkah-langkah identifikasi bahaya dan respons dosis dalam penilaian risiko regulasi.

Definition

Pengujian toksikologi dan penilaian regulasi adalah disiplin ilmu yang berkaitan dengan perancangan, pelaksanaan, dan interpretasi eksperimen yang mengidentifikasi dan mengukur sifat-sifat berbahaya suatu zat, serta dengan menerjemahkan hasil tersebut ke dalam karakterisasi bahaya dan respons dosis yang mendasari evaluasi keamanan regulasi.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca tentang bagaimana toksisitas diukur dan diinterpretasikan. Ini mengelompokkan mode pengujian utama: studi durasi pendek (akut) dan LD50 historis, studi dosis berulang selama jangka waktu subkronis dan kronis, model in vitro dan berbasis sel yang diajukan sebagai alternatif pengujian hewan, dan penggunaan biomarker serta jalur hasil yang merugikan untuk menghubungkan pengukuran dengan mekanisme. Ini memperlakukan hal-hal ini sebagai topik metodologis, bukan sebagai protokol untuk digunakan, dan tidak memberikan instruksi pengujian atau penentuan keamanan untuk zat tertentu.

Sub-topics

• Uji Toksisitas Akut dan LD50
• Biomarker dan Jalur Hasil yang Merugikan
• Model Toksisitas In Vitro dan Uji Berbasis Sel
• Uji Toksisitas Subkronis dan Kronis

Core questions

• Efek samping apa yang dihasilkan oleh suatu agen, dan pada tingkat paparan berapa?
• Bagaimana durasi dan rute paparan membentuk toksisitas yang diamati?
• Bagaimana bukti mekanistik dan in vitro dapat mengurangi, menyempurnakan, atau menggantikan pengujian hewan utuh?
• Bagaimana hasil pengujian diterjemahkan ke dalam identifikasi bahaya dan penilaian respons dosis untuk keputusan regulasi?

Key concepts

• Identifikasi bahaya dan penilaian respons dosis
• Pengujian akut versus dosis berulang
• Tingkat tanpa efek samping yang diamati (NOAEL) dan dosis benchmark
• 3R (penggantian, pengurangan, penyempurnaan)
• Metode in vitro dan alternatif
• Jalur hasil yang merugikan
• Praktik Laboratorium yang Baik dan harmonisasi pedoman pengujian

Mechanisms

Strategi pengujian diorganisasikan berdasarkan durasi paparan dan tingkat biologis. Studi akut menyelidiki efek dari paparan tunggal atau pendek; studi subkronis dan kronis memaparkan hewan berulang kali untuk mendeteksi efek kumulatif, spesifik organ, dan tertunda serta untuk memperkirakan ambang batas seperti NOAEL. Sistem in vitro menggunakan sel dan jaringan untuk menyelidiki mekanisme toksik spesifik dengan throughput yang lebih besar dan tanpa hewan utuh. Di antara semua ini, kerangka kerja jalur hasil yang merugikan menghubungkan peristiwa molekuler awal dengan hasil yang relevan secara regulasi, menyediakan kerangka kerja mekanistik yang membantu mengintegrasikan data in vitro, biomarker, dan in vivo ke dalam penilaian yang koheren.

Clinical relevance

Metode di area ini menghasilkan bukti keamanan yang diandalkan oleh regulator dan klinisi saat mengevaluasi obat-obatan dan agen lingkungan. Memahami bagaimana data toksisitas dihasilkan dan apa yang dapat dan tidak dapat ditunjukkannya adalah bagian dari penilaian bukti kritis dalam ilmu kesehatan. Entri ini bersifat deskriptif tentang metodologi pengujian dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis, manajemen paparan, atau keputusan perawatan individu.

Evidence & guidelines

Secara internasional, pengujian toksisitas diatur oleh pedoman pengujian yang harmonis (terutama Pedoman OECD untuk Pengujian Bahan Kimia) dan oleh standar Praktik Laboratorium yang Baik, dengan kerangka kerja regulasi seperti panduan ICH untuk farmasi. Sejak visi Dewan Riset Nasional tahun 2007 untuk pengujian toksisitas, bidang ini semakin menekankan pendekatan berbasis mekanisme dan non-hewan, meskipun penerimaan regulasi terhadap metode alternatif tetap merupakan area yang aktif dan berkembang daripada standar yang sudah mapan.

History

Pengujian toksisitas modern tumbuh dari upaya awal abad kedua puluh untuk menstandardisasi pengukuran letalitas akut dan diformalkan melalui pedoman pengujian nasional dan internasional setelah pertengahan abad. LD50 pernah mendominasi pengujian akut tetapi secara progresif telah digantikan oleh prosedur yang menggunakan lebih sedikit hewan. Laporan Dewan Riset Nasional tahun 2007 menetapkan visi yang berpengaruh untuk beralih dari pengujian hewan utuh deskriptif menuju pendekatan berbasis mekanisme, yang sebagian besar in vitro, sebuah reorientasi yang terus membentuk bidang ini.

Debates

Sejauh mana pengujian hewan dapat digantikan oleh metode in vitro dan komputasi?

Ada kesepakatan luas tentang pengurangan penggunaan hewan, tetapi ada ketidaksepakatan mengenai seberapa lengkap metode alternatif saat ini dapat mereproduksi respons terintegrasi seluruh organisme yang secara historis menjadi dasar keputusan regulasi.

Key figures

• Thomas Hartung
• Robert Kavlock
• Raymond Tice

Seminal works

• nrc-2007
• hartung-2009-nature

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara bahaya dan risiko dalam pengujian toksisitas?

Bahaya adalah kapasitas intrinsik suatu zat untuk menyebabkan kerusakan, yang dikarakterisasi oleh pengujian; risiko juga bergantung pada paparan. Pengujian toksisitas terutama menetapkan bahaya dan respons dosis, yang kemudian digabungkan dengan informasi paparan dalam penilaian risiko.

Apa itu 3R?

3R adalah penggantian (replacement), pengurangan (reduction), dan penyempurnaan (refinement) penggunaan hewan dalam pengujian. Ini adalah prinsip panduan di balik pengembangan metode in vitro dan berbasis mekanisme serta di balik prosedur yang meminimalkan jumlah hewan yang dibutuhkan.