Biomarker dan Jalur Hasil yang Merugikan

Biomarker adalah indikator terukur dari proses biologis, paparan, atau efek, dan dalam toksikologi digunakan untuk mendeteksi, mengukur, dan menginterpretasikan respons organisme terhadap agen berbahaya. Jalur hasil yang merugikan (AOP) adalah kerangka kerja terstruktur yang menghubungkan peristiwa pemicu molekuler melalui urutan langkah-langkah biologis utama ke hasil yang merugikan yang menjadi perhatian regulasi, menyediakan tulang punggung mekanistik yang memberikan makna interpretatif pada biomarker.

Definition

Biomarker adalah karakteristik yang diukur dan dievaluasi secara objektif sebagai indikator proses biologis normal, proses patogenik, atau respons terhadap paparan atau intervensi; jalur hasil yang merugikan adalah konstruksi konseptual yang mengatur pengetahuan mekanistik yang ada yang menghubungkan peristiwa pemicu molekuler, melalui peristiwa kunci yang terukur, ke hasil yang merugikan yang relevan dengan penilaian risiko.

Scope

Entri ini mencakup definisi dan klasifikasi biomarker (paparan, efek, dan kerentanan), penggunaannya sebagai titik akhir dalam pengujian toksisitas, dan kerangka jalur hasil yang merugikan yang menghubungkan peristiwa mekanistik dengan hasil. Ini menjelaskan bagaimana biomarker dan AOP membantu mengintegrasikan data in vitro, hewan, dan manusia. Ini adalah topik metodologis dan konseptual dan tidak memberikan ambang diagnostik atau interpretasi klinis untuk penanda spesifik.

Core questions

• Apa yang ditunjukkan oleh biomarker tertentu, paparan, efek, atau kerentanan?
• Bagaimana biomarker dapat dikualifikasi dan divalidasi untuk digunakan dalam penilaian toksisitas?
• Bagaimana jalur hasil yang merugikan menghubungkan peristiwa molekuler dengan hasil yang menjadi perhatian?
• Bagaimana biomarker dan AOP membantu mengintegrasikan data mekanistik dan in vitro ke dalam penilaian risiko?

Key concepts

• Biomarker paparan, efek, dan kerentanan
• Peristiwa pemicu molekuler
• Peristiwa kunci dan hubungan peristiwa kunci
• Hasil yang merugikan yang relevan dengan regulasi
• Kualifikasi dan validasi biomarker
• Titik akhir pengganti
• Integrasi bukti in vitro dan in vivo

Key theories

Kerangka jalur hasil yang merugikan

Cara terstruktur untuk mengatur bukti mekanistik sebagai urutan dari peristiwa pemicu molekuler melalui peristiwa kunci yang terukur hingga hasil yang merugikan, dengan hubungan peristiwa kunci yang terdefinisi, dimaksudkan untuk membuat data mekanistik dan in vitro dapat digunakan untuk toksikologi regulasi.

Mechanisms

Biomarker diklasifikasikan berdasarkan apa yang mereka cerminkan: biomarker paparan (agen atau metabolitnya, atau interaksi molekulernya), biomarker efek (perubahan biokimia atau fisiologis terukur yang menunjukkan bahaya), dan biomarker kerentanan (faktor-faktor yang memodifikasi respons). Kerangka jalur hasil yang merugikan mengatur pengetahuan mekanistik sebagai rantai yang dimulai dengan peristiwa pemicu molekuler, interaksi pertama antara suatu zat dan target biologis, berlanjut melalui serangkaian peristiwa kunci yang terukur pada tingkat organisasi biologis yang meningkat, dan berakhir pada hasil yang merugikan yang relevan dengan keputusan regulasi. Biomarker memetakan peristiwa-peristiwa kunci ini, memungkinkan data dari uji berbasis sel dan studi hewan atau manusia untuk diselaraskan sepanjang sumbu mekanistik umum dan diintegrasikan ke dalam penilaian bobot bukti.

Clinical relevance

Biomarker dan jalur hasil yang merugikan semakin menginformasikan bagaimana keamanan obat dan bahan kimia dievaluasi dan bagaimana bukti mekanistik dan non-hewan diinterpretasikan. Pemahaman konsep-konsep ini mendukung penilaian kritis data keamanan mekanistik. Entri ini bersifat deskriptif tentang metodologi dan konsep dan bukan dasar untuk menginterpretasikan hasil biomarker pada individu atau untuk keputusan klinis.

Evidence & guidelines

Kerangka terminologi biomarker yang ditetapkan oleh Kelompok Kerja Definisi Biomarker telah diadopsi secara luas, dan lembaga regulasi mengoperasikan proses kualifikasi biomarker formal. Konsep jalur hasil yang merugikan, yang diperkenalkan oleh Ankley dan rekan pada tahun 2010, didukung oleh basis pengetahuan internasional (AOP-Wiki dan program AOP OECD) dan dirujuk dalam panduan yang berkembang tentang pendekatan terintegrasi untuk pengujian dan penilaian. Kerangka kerja ini sedang berkembang dan belum menjadi standar regulasi yang seragam di semua titik akhir.

History

Biomarker memiliki sejarah panjang dalam kimia klinis dan kedokteran okupasi, tetapi kerangka konseptualnya dikonsolidasikan oleh Kelompok Kerja Definisi Biomarker pada tahun 2001, yang menstandardisasi perbedaan antara biomarker, titik akhir pengganti, dan titik akhir klinis. Konsep jalur hasil yang merugikan muncul dari ekotoksikologi dengan formulasi Ankley dan rekan pada tahun 2010 dan kemudian dikembangkan sebagai alat umum untuk mengatur toksikologi mekanistik, seperti yang dibahas oleh Vinken, sejalan dengan reorientasi yang berfokus pada mekanisme yang diserukan oleh Dewan Riset Nasional pada tahun 2007.

Debates

Seberapa besar bobot regulasi yang dapat diemban oleh jalur hasil yang merugikan dan biomarker terkait?

AOP menawarkan cara transparan untuk mengintegrasikan data mekanistik dan in vitro, tetapi sebagian besar jalur belum sepenuhnya dikarakterisasi, dan ada diskusi yang sedang berlangsung tentang tingkat kepercayaan dan kelengkapan yang diperlukan sebelum mereka dapat mendorong keputusan regulasi daripada hanya mendukungnya.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara biomarker paparan dan biomarker efek?

Biomarker paparan menunjukkan bahwa suatu agen telah masuk ke dalam tubuh (misalnya agen atau metabolitnya), sedangkan biomarker efek menunjukkan perubahan biologis terukur yang dihasilkan dari paparan tersebut. Keduanya menjawab pertanyaan yang berbeda: apakah paparan terjadi versus apakah bahaya sedang berkembang.

Apa itu peristiwa pemicu molekuler dalam jalur hasil yang merugikan?

Ini adalah interaksi pertama antara suatu zat dan target biologisnya yang memulai rantai peristiwa yang mengarah pada hasil yang merugikan. Ini menjadi jangkar jalur dan merupakan titik di mana bukti mekanistik, seringkali in vitro, masuk ke dalam kerangka kerja.