Uji Toksisitas Subkronis dan Kronis

Uji toksisitas subkronis dan kronis memaparkan hewan pada suatu zat berulang kali dalam jangka waktu yang lama untuk mendeteksi efek samping kumulatif, spesifik organ, dan tertunda yang mungkin terlewatkan oleh paparan tunggal. Studi subkronis biasanya berlangsung selama sebagian kecil dari masa hidup (umumnya sekitar 90 hari pada hewan pengerat), sedangkan studi kronis berlangsung selama sebagian besar masa hidup, dan keduanya penting untuk memperkirakan tingkat paparan di bawah ambang batas efek samping yang tidak teramati.

Definition

Pengujian toksisitas subkronis dan kronis meliputi studi dosis berulang di mana suatu zat diberikan selama berminggu-minggu hingga sebagian besar masa hidup hewan untuk mengidentifikasi organ target toksisitas dan untuk memperkirakan hubungan dosis-respons, termasuk tingkat tanpa efek samping yang teramati (NOAEL) yang digunakan dalam penilaian regulasi.

Scope

Entri ini mencakup dasar pemikiran untuk pengujian dosis berulang, perbedaan antara durasi subakut, subkronis, dan kronis, titik akhir yang diperiksa (tanda klinis, kimia klinis, histopatologi), dan penurunan titik referensi seperti NOAEL dan dosis acuan. Ini adalah topik metodologis dan tidak menyediakan protokol pengujian atau ambang batas keamanan spesifik zat.

Core questions

• Organ dan sistem mana yang terpengaruh oleh paparan berulang, dan pada dosis berapa?
• Berapa dosis tertinggi di mana tidak ada efek samping yang teramati (NOAEL)?
• Bagaimana efek terakumulasi atau berubah dengan meningkatnya durasi paparan?
• Bagaimana temuan dosis berulang digunakan untuk menurunkan nilai referensi untuk paparan manusia?

Key concepts

• Paparan dosis berulang
• Durasi subakut, subkronis, dan kronis
• Tingkat tanpa efek samping yang teramati (NOAEL)
• Tingkat efek samping terendah yang teramati (LOAEL)
• Pemodelan dosis acuan
• Toksisitas organ target dan histopatologi
• Faktor ketidakpastian (keamanan)

Mechanisms

Studi dosis berulang memberikan dosis bertingkat kepada kelompok hewan selama periode tertentu dan memeriksa serangkaian titik akhir: berat badan dan konsumsi makanan, hematologi dan kimia klinis, berat organ, dan histopatologi terperinci. Dengan membandingkan kelompok yang diberi dosis dengan kelompok kontrol, peneliti mengidentifikasi organ target toksisitas dan hubungan dosis-respons. Dosis tertinggi tanpa efek samping (NOAEL) dan dosis terendah dengan efek (LOAEL) menjadi dasar penilaian; semakin sering, pemodelan dosis acuan menyesuaikan data dosis-respons lengkap untuk memperkirakan tingkat efek yang ditentukan dengan batas kepercayaan, memberikan titik referensi yang lebih berdasar secara statistik. Referensi yang dipilih kemudian dibagi dengan faktor ketidakpastian untuk mendapatkan nilai panduan manusia.

Clinical relevance

Data toksisitas dosis berulang mendasari dosis referensi, asupan harian yang dapat diterima, dan margin keamanan yang diterapkan regulator pada obat-obatan, aditif makanan, dan bahan kimia lingkungan. Memahami bagaimana titik referensi ini diturunkan mendukung penilaian kritis terhadap bukti keamanan. Entri ini bersifat deskriptif mengenai metodologi pengujian dan bukan merupakan dasar untuk menetapkan batas paparan individu atau keputusan klinis.

Evidence & guidelines

Pengujian dosis berulang distandarisasi melalui pedoman uji OECD yang harmonis yang mencakup durasi dari 28 hari (subakut) hingga 90 hari (subkronis, mis. TG 408) hingga studi kronis dan gabungan kronis/karsinogenisitas (mis. TG 452, TG 453), dengan panduan paralel untuk farmasi di bawah ICH. Penurunan titik keberangkatan telah bergeser dari NOAEL ke pendekatan dosis acuan, dan pedoman ini diperbarui secara berkala. Laporan National Research Council tahun 2007 mempertanyakan ketergantungan jangka panjang pada bioassay hewan pengerat seumur hidup dan menganjurkan alternatif berbasis mekanisme.

History

Bioassay hewan dosis berulang ditetapkan pada pertengahan abad kedua puluh sebagai sarana utama untuk mendeteksi efek yang hanya muncul dengan paparan yang berkepanjangan, dan secara progresif diharmonisasikan melalui OECD dan pedoman uji lainnya. NOAEL menjadi titik referensi standar untuk menetapkan batas paparan manusia, kemudian dilengkapi dengan pemodelan dosis acuan. Sifat studi kronis yang intensif sumber daya dan berdurasi panjang, terutama bioassay karsinogenisitas seumur hidup, telah menjadi motivasi utama untuk pengembangan alternatif yang lebih pendek dan berbasis mekanisme yang dianjurkan dalam visi National Research Council tahun 2007.

Debates

Haruskah NOAEL atau dosis acuan menjadi titik keberangkatan standar?

NOAEL terbatas karena bergantung pada dosis yang benar-benar diuji dan pada kekuatan studi, sedangkan pemodelan dosis acuan menggunakan seluruh kurva dosis-respons dan menghasilkan batas kepercayaan; banyak badan sekarang lebih memilih dosis acuan jika data memungkinkan, meskipun NOAEL masih banyak digunakan.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara pengujian toksisitas subkronis dan kronis?

Perbedaannya adalah durasi relatif terhadap masa hidup hewan. Studi subkronis memaparkan hewan selama sebagian kecil dari masa hidup (umumnya sekitar 90 hari pada hewan pengerat), sedangkan studi kronis berlangsung selama sebagian besar masa hidup untuk mendeteksi efek yang berkembang lambat.

Apa itu NOAEL?

Tingkat tanpa efek samping yang teramati adalah dosis tertinggi yang diuji di mana tidak ada efek samping yang signifikan secara statistik atau biologis terdeteksi. Ini adalah titik referensi yang berasal dari suatu studi, bukan tingkat paparan aman yang dijamin untuk individu.