Selektivitas Terapeutik dan Efek di Luar Target

Selektivitas terapeutik menjelaskan sejauh mana suatu obat bekerja pada target molekuler yang dituju sambil mengabaikan target lain dalam tubuh. Efek di luar target adalah kebalikannya: interaksi dengan protein selain yang dituju. Karena hanya sedikit obat yang sangat selektif, keseimbangan antara manfaat pada target dan aksi di luar target adalah ide pengorganisasian sentral farmakodinamika dan penentu berulang dari efikasi dan bahaya.

Definition

Selektivitas terapeutik adalah sifat suatu obat untuk menghasilkan efek farmakologis yang dituju pada paparan yang jauh di bawah yang melibatkan target yang tidak diinginkan atau menghasilkan bahaya; efek di luar target adalah konsekuensi farmakologis dari pengikatan obat pada target molekuler selain yang digunakan.

Scope

Area ini mengkaji bagaimana selektivitas dipahami dan dikuantifikasi dalam farmakologi: indeks terapeutik dan margin keamanan yang menyatakan celah antara paparan efektif dan toksik; selektivitas antara isoform target yang berkerabat dekat; fenomena luas pengikatan di luar target dan polifarmakologi yang disengaja; serta cara mekanistik di mana aksi di luar target dan pada target diterjemahkan menjadi efek samping dan reaksi merugikan. Ini adalah tinjauan referensi; esensi rinci terdapat dalam topik-topik anak. Ini memperlakukan selektivitas sebagai konsep farmakodinamika, bukan sebagai panduan peresepan klinis.

Sub-topics

• Efek di Luar Target dan Polifarmakologi
• Efek Samping dan Mekanisme Reaksi Merugikan
• Selektivitas Target dan Diskriminasi Isoform
• Indeks Terapeutik dan Batas Keamanan

Core questions

• Apa artinya suatu obat selektif, dan selektif relatif terhadap apa?
• Bagaimana pemisahan antara efek menguntungkan dan berbahaya suatu obat dinyatakan secara kuantitatif?
• Mengapa sebagian besar obat bersifat promiscuous sampai batas tertentu, mengikat lebih dari satu target?
• Kapan aktivitas di luar target menjadi liabilitas, dan kapan aksi multi-target dapat dieksploitasi secara sengaja?
• Bagaimana interaksi pada target dan di luar target menimbulkan efek samping dan reaksi merugikan?

Key concepts

• Selektivitas (aksi target vs. di luar target)
• Indeks terapeutik dan margin keamanan
• Diskriminasi isoform target
• Pengikatan di luar target dan promiskuitas
• Polifarmakologi dan farmakologi jaringan
• Efek samping pada target vs. di luar target
• Pertukaran selektivitas-efikasi-toksisitas

Mechanisms

Selektivitas muncul dari komplementaritas antara obat dan situs pengikatan target yang dituju relatif terhadap protein lain; perbedaan kecil dalam afinitas pengikatan di antara target terkait diterjemahkan menjadi selektivitas yang diamati pada jaringan dan pada seluruh organisme. Tidak ada obat yang sangat selektif, sehingga pada paparan yang cukup tinggi, target sekunder akan terlibat, itulah sebabnya selektivitas selalu relatif terhadap jendela konsentrasi. Pengikatan di luar target memetakan ke 'ruang farmakologis' di mana obat dan target membentuk jaringan yang terhubung daripada pasangan yang terisolasi (Paolini et al., 2006), pandangan yang diformalkan sebagai farmakologi jaringan (Hopkins, 2008). Perspektif jaringan yang sama menjelaskan toksisitas di luar target yang tidak diinginkan dan penggunaan obat multi-target yang disengaja.

Clinical relevance

Selektivitas suatu obat membentuk bagaimana manfaat dan bahayanya dipahami: margin sempit antara paparan efektif dan toksik, atau aktivitas di luar target yang kuat, adalah bagian dari bagaimana klinisi dan regulator mempertimbangkan profil risiko suatu obat. Area ini menjelaskan konsep-konsep tersebut untuk referensi dan penilaian bukti; ini tidak memberikan saran dosis, pemantauan, atau pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Jumlah dan konektivitas target obat telah dipetakan berulang kali: Overington et al. (2006) memperkirakan jumlah target molekuler obat yang disetujui, dan survei selanjutnya menyempurnakannya. Analisis deskriptif ini, bersama dengan sintesis buku teks seperti Rang and Dale's Pharmacology, membentuk dasar referensi untuk area ini daripada pedoman praktik klinis.

History

Gagasan tentang obat selektif berawal dari gagasan Paul Ehrlich tentang 'peluru ajaib' — agen yang hanya menyerang target penyebab penyakit. Farmakologi reseptor abad kedua puluh memberikan dasar kuantitatif selektivitas dalam afinitas pengikatan dan respons dosis. Era genomik dan kemogenomik kemudian membingkai ulang selektivitas sebagai properti posisi dalam jaringan interaksi obat-target, dengan pemetaan skala besar 'ruang farmakologis' (Paolini et al., 2006) dan artikulasi farmakologi jaringan (Hopkins, 2008) menunjukkan bahwa promiskuitas adalah aturan daripada pengecualian.

Debates

Apakah selektivitas maksimal selalu diinginkan?

Ideal klasik 'satu obat, satu target' telah ditantang oleh farmakologi jaringan, yang berpendapat bahwa untuk beberapa penyakit, tingkat aksi multi-target yang terkontrol lebih efektif daripada selektivitas yang sangat tinggi; oleh karena itu, selektivitas optimal bergantung pada penyakit dan biologi target daripada dimaksimalkan secara seragam.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara selektivitas dan spesifisitas?

Dalam penggunaan farmakologis umum, selektivitas mengacu pada preferensi relatif suatu obat untuk satu target di atas yang lain dalam rentang paparan yang ditentukan, sedangkan spesifisitas adalah gagasan yang lebih ketat tentang bekerja hanya pada satu target; karena spesifisitas sejati jarang terjadi, selektivitas adalah konsep yang lebih berguna dan bertingkat.

Apakah efek di luar target selalu berbahaya?

Tidak. Pengikatan di luar target dapat menyebabkan toksisitas yang tidak diinginkan, tetapi juga dapat dieksploitasi secara sengaja — molekul yang sama dapat mengenai beberapa target yang relevan dengan penyakit, yang merupakan dasar polifarmakologi dan penemuan kegunaan baru untuk obat yang sudah ada.