Indeks Terapeutik dan Batas Keamanan

Indeks terapeutik adalah ekspresi kuantitatif keamanan suatu obat: rasio antara paparan yang menghasilkan toksisitas dan paparan yang menghasilkan efek yang diinginkan. Indeks yang besar berarti pemisahan yang luas antara dosis yang bermanfaat dan berbahaya; indeks yang sempit berarti keduanya terletak berdekatan. Batas keamanan yang terkait erat mempertajam perbandingan dengan mengkontraskan dosis yang sedikit toksik dengan dosis yang hampir efektif secara maksimal.

Definition

Indeks terapeutik adalah rasio dosis (atau paparan) yang menghasilkan toksisitas pada proporsi populasi tertentu terhadap dosis yang menghasilkan efek terapeutik pada proporsi yang sama — secara klasik TD50/ED50 (atau, dalam pekerjaan praklinis, LD50/ED50). Batas keamanan adalah rasio terkait yang membandingkan dosis toksik minimal dengan dosis yang hampir efektif secara maksimal.

Scope

Topik ini mendefinisikan indeks terapeutik dan batas keamanan, menjelaskan bagaimana keduanya diturunkan dari data respons dosis dan respons dosis kuantal (ED50, TD50, LD50), dan membahas apa artinya suatu obat diklasifikasikan sebagai 'indeks terapeutik sempit'. Ini adalah entri referensi dan edukasi; tidak memberikan dosis, jadwal pemantauan, atau saran pengobatan individual.

Core questions

• Bagaimana indeks terapeutik dihitung dari kurva respons dosis kuantal?
• Apa perbedaan antara indeks terapeutik dan batas keamanan?
• Mengapa rasio tingkat populasi tidak menjamin keamanan pada setiap individu?
• Apa yang membuat suatu obat memiliki 'indeks terapeutik sempit', dan mengapa klasifikasi tersebut penting untuk cara obat itu dipelajari?

Key concepts

• Kurva respons dosis kuantal
• Dosis efektif median (ED50)
• Dosis toksik median (TD50)
• Dosis letal median (LD50)
• Indeks terapeutik (TD50/ED50)
• Batas keamanan
• Jendela terapeutik
• Obat indeks terapeutik sempit

Mechanisms

Indeks terapeutik dibangun dari data respons dosis kuantal, di mana proporsi populasi yang menunjukkan respons 'semua-atau-tidak sama sekali' yang terdefinisi diplot terhadap dosis. Dosis yang menghasilkan efek yang diinginkan pada separuh populasi (ED50) dibandingkan dengan dosis yang menghasilkan toksisitas (TD50) atau, dalam studi hewan, letalitas (LD50) pada separuh populasi; rasio keduanya adalah indeks terapeutik. Karena ini adalah nilai median, indeks tersebut merangkum pemisahan kedua kurva tetapi tidak mengatakan apa pun tentang tumpang tindihnya pada ekstrem. Batas keamanan mengatasi hal ini dengan membandingkan dosis pada ujung yang berlawanan — misalnya dosis yang toksik untuk sebagian kecil terhadap dosis yang efektif pada sebagian besar — memberikan gambaran yang lebih ketat tentang seberapa dekat manfaat dan bahaya sebenarnya.

Clinical relevance

Apakah suatu obat memiliki indeks terapeutik yang luas atau sempit adalah bagian dari bagaimana risikonya dipahami dan seberapa cermat penggunaannya dipelajari dan diatur; agen dengan indeks sempit menarik perhatian khusus dalam penilaian bukti. Entri ini menjelaskan konsep untuk referensi dan tidak memberikan rekomendasi dosis atau pemantauan.

Evidence & guidelines

Konstruksi dan interpretasi indeks terapeutik dalam pengembangan obat telah ditinjau dalam literatur farmakologi, dan kerangka respons dosis kuantal (ED50, TD50, LD50) adalah materi buku teks standar dalam farmakologi seperti Rang and Dale's Pharmacology dan Goodman & Gilman's. Referensi-referensi ini bersifat deskriptif dan edukatif daripada pedoman klinis preskriptif.

History

Ide indeks terapeutik tumbuh dari upaya awal abad kedua puluh, yang terkait dengan Paul Ehrlich, untuk mengukur hubungan antara dosis kuratif dan toksik suatu obat sebagai 'indeks kemoterapeutik'. Seiring dengan matangnya analisis respons dosis kuantal, rasio TD50/ED50 (atau LD50/ED50 pada hewan) menjadi ekspresi standar, dan batas keamanan diperkenalkan untuk menangkap tumpang tindih kurva yang diabaikan oleh indeks berbasis median.

Debates

Apakah satu angka indeks merupakan ringkasan keamanan yang memadai?

Karena indeks terapeutik membandingkan median, ia dapat menutupi tumpang tindih berbahaya antara dosis efektif dan toksik pada ujung kurva; batas keamanan dan pertimbangan variabilitas populasi diperlukan untuk menafsirkannya secara bertanggung jawab, itulah sebabnya indeks yang menguntungkan tidak dengan sendirinya merupakan jaminan keamanan.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Apa arti indeks terapeutik yang besar?

Ini berarti ada pemisahan yang luas antara dosis yang menghasilkan efek yang diinginkan dan dosis yang menghasilkan toksisitas, sehingga pada basis populasi obat tersebut memiliki batas keamanan yang relatif luas; namun, ini tidak menghilangkan kebutuhan untuk memperhitungkan variasi antar individu.

Mengapa LD50 digunakan dalam studi hewan tetapi tidak pada manusia?

Dosis letal median (LD50) adalah ukuran toksikologi praklinis yang ditentukan pada hewan; dalam farmakologi manusia, dosis toksik median (TD50) atau penanda bahaya lainnya menggantikannya, karena letalitas bukanlah titik akhir yang dapat diterima untuk diukur pada manusia.