Efek di Luar Target dan Polifarmakologi

Hanya sedikit obat yang hanya mengikat target yang dituju. Efek di luar target adalah konsekuensi farmakologis dari interaksi obat dengan protein lain, dan efek ini dapat menjadi kerugian — sumber toksisitas — atau, ketika dimanfaatkan secara sengaja, menjadi aset. Polifarmakologi adalah studi dan desain yang disengaja dari molekul yang bekerja pada beberapa target sekaligus, membingkai ulang kerja obat dari pasangan kunci-dan-gembok yang terisolasi menjadi jaringan interaksi yang terhubung.

Definition

Efek di luar target adalah kerja obat yang dihasilkan dari pengikatan target molekuler selain yang dituju; polifarmakologi adalah sifat — atau strategi desain — di mana satu obat secara sengaja atau tidak sengaja bekerja pada beberapa target untuk menghasilkan efek keseluruhannya.

Scope

Topik ini mencakup asal-usul pengikatan di luar target, bagaimana hal itu dipetakan dan diprediksi, perbedaan antara kerugian dan peluang, serta strategi polifarmakologi yang disengaja, termasuk farmakologi jaringan dan reposisi obat. Ini adalah entri referensi dan edukasi dan tidak memberikan saran peresepan atau pengobatan.

Core questions

• Mengapa sebagian besar obat mengikat lebih dari satu target?
• Bagaimana interaksi di luar target dideteksi, dipetakan, dan diprediksi?
• Kapan aktivitas di luar target menjadi kerugian keamanan dan kapan menjadi peluang?
• Apa itu farmakologi jaringan, dan bagaimana perbedaannya dengan model satu-obat-satu-target?
• Bagaimana aktivitas di luar target memungkinkan reposisi obat?

Key concepts

• Pengikatan di luar target
• Promiskuitas target
• Ruang farmakologis
• Farmakologi jaringan
• Obat multi-target (multi-ligan)
• Prediksi target efek samping
• Reposisi/penggunaan kembali obat

Mechanisms

Pengikatan di luar target terjadi karena situs pengikatan pada protein yang tidak terkait dapat berbagi bentuk dan kimia yang cukup untuk mengakomodasi molekul yang sama, sehingga aktivitas obat didistribusikan di seluruh wilayah 'ruang farmakologis' daripada terbatas pada satu target (Paolini et al., 2006). Metode komputasi dan biologi kimia dapat memprediksi target sekunder mana yang kemungkinan akan dipengaruhi oleh obat, dan pengujian skala besar telah mengkonfirmasi bahwa interaksi di luar target yang diprediksi sering kali sesuai dengan efek samping yang diamati (Lounkine et al., 2012). Pandangan farmakologi jaringan memperlakukan obat dan target sebagai sistem yang saling berhubungan di mana gangguan menyebar melalui jaringan, yang menjelaskan toksisitas di luar target dan memotivasi desain agen multi-target yang disengaja (Hopkins, 2008). Promiskuitas yang sama mendasari reposisi obat, di mana aktivitas sekunder obat yang sudah ada dikembangkan menjadi indikasi baru (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

Aktivitas di luar target adalah bagian dari bagaimana efek tak terduga obat — baik yang merugikan maupun yang bermanfaat — dipahami, dan konsep polifarmakologi serta reposisi menginformasikan bagaimana literatur farmakologi yang lebih luas bernalar tentang kerja obat. Entri ini bersifat deskriptif dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Skala interaksi obat-target telah dikuantifikasi melalui survei jumlah target (Overington et al., 2006) dan melalui pemetaan kemogenomik ruang farmakologis (Paolini et al., 2006), sementara studi prediksi-dan-pengujian sistematis (Lounkine et al., 2012) memberikan bukti eksperimental bahwa prediksi di luar target melacak efek samping yang nyata. Ini adalah sintesis penelitian deskriptif dan studi primer daripada pedoman praktik klinis.

History

Ideal satu-obat-satu-target mendominasi penemuan obat abad kedua puluh, tetapi akumulasi bukti pengikatan promiscuous, bersama dengan kemampuan era genomik untuk memprofilkan senyawa terhadap banyak target, mengubah gambaran tersebut. Pemetaan 'ruang farmakologis' (Paolini et al., 2006) dan perumusan farmakologi jaringan (Hopkins, 2008) mengubah aktivitas di luar target dari sebuah aberasi menjadi fitur intrinsik kerja obat, dan pengakuan bahwa aktivitas sekunder dapat dikembangkan menjadi indikasi baru menetapkan reposisi obat (Ashburn & Thor, 2004) sebagai strategi yang berbeda.

Debates

Apakah polifarmakologi merupakan masalah yang harus diminimalkan atau strategi yang harus dieksploitasi?

Aktivitas di luar target adalah sumber utama toksisitas, yang mengarah pada argumen untuk obat yang lebih bersih dan lebih selektif; namun untuk penyakit kompleks, bekerja pada beberapa target dapat mengungguli agen target tunggal, sehingga apakah akan menekan atau merancang untuk tindakan multi-target tergantung pada konteks terapeutik.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Apakah efek di luar target sama dengan efek samping?

Keduanya tumpang tindih tetapi tidak identik: efek di luar target didefinisikan oleh penyebab molekulernya (mengikat protein selain target yang dituju), sedangkan efek samping adalah efek klinis yang tidak diinginkan, yang mungkin berasal dari pengikatan di luar target atau dari tindakan pada target itu sendiri.

Bagaimana molekul yang sama yang mengobati satu penyakit dapat direposisi untuk penyakit lain?

Karena sebagian besar obat mengikat beberapa target, interaksi sekunder yang tidak relevan atau tidak diinginkan dalam indikasi asli mungkin berguna secara terapeutik untuk kondisi yang berbeda, yang merupakan dasar dari reposisi obat.